Hemangioma adalah tumor jinak pada bayi dan anak kecil, paling sering muncul saat lahir atau dalam bulan pertama kehidupan, biasanya di kepala dan bagian dangkal anggota tubuh [2], tetapi juga pada selaput lendir, otot, tulang, dan bahkan di area tertentu seperti tengkorak. Hemangioma adalah displasia kongenital yang terjadi selama pembentukan pembuluh darah dalam embrio. Hemangioma dapat tumbuh di mana saja di tubuh, dengan kepala dan leher menjadi yang paling umum, terhitung sekitar 60% kasus, diikuti oleh tungkai dan batang tubuh. Prevalensi hemangioma pada bayi baru lahir berkisar antara 3% hingga 8% dan dapat mencapai 10% hingga 12% pada usia 1 tahun, dan dapat bertambah banyak [3-5]. Ada banyak jenis hemangioma, dan menurut klasifikasi klinis tradisional, mereka diklasifikasikan sebagai vivid nevus, hemangioma stroberi, hemangioma kavernosus, dan hemangioma campuran. Menurut Williams et al [6], pengobatan dini adalah penting karena trauma psikososial yang dapat ditimbulkannya pada pasien dan keluarganya. Seiring dengan meningkatnya permintaan akan kualitas hidup, pengobatan hemangioma proliferatif secara bertahap bergeser dari model pengobatan tradisional ke model kosmetik. Pengobatan hemangioma dalam praktik klinis sering kali didasarkan pada usia, jenis, durasi, dan ukuran. Metode pengobatan untuk hemangioma diulas di bawah ini. 1. Status pengobatan saat ini 1.1 Krioterapi Krioterapi untuk hemangioma adalah metode untuk menginduksi reaksi jaringan yang merusak dan tidak dapat dipulihkan, dan cocok untuk hemangioma kapiler. Bahan pembekuan yang umum digunakan termasuk salju karbon dioksida (es kering), pembeku oksigen hiperbarik, kloroetana, dan nitrogen cair. Caranya adalah dengan meletakkan zat pembeku pada hemangioma selama 5-10 detik (pembekuan nitrogen cair tidak boleh lebih dari 60 detik), kurangi separuh waktu pembekuan untuk bayi dan anak-anak, dan lakukan pembekuan sebanyak 1 hingga 2 kali. Pembekuan es kering umumnya lebih efektif pada anak-anak dalam waktu 2 minggu setelah kelahiran dan dapat mengurangi pembentukan bekas luka. Kerugiannya adalah: mudah menyebabkan ulserasi epidermis, menyebabkan infeksi, dan sering terjadi jaringan parut dan perubahan warna kulit setelah perawatan. Usia pasien, jenis, ukuran, lokasi, dan kedalaman tumor harus dipertimbangkan saat melakukan pembekuan, dan perawatan harus dilakukan dengan terampil, dengan dosis pembekuan moderat dan anti-infeksi pasca operasi serta perawatan lokal. Namun, karena sifat cryotherapy yang tidak spesifik, sangat tidak disarankan, terutama untuk hemangioma yang melibatkan jaringan yang lebih dalam. 1.2 Pingyangmycin Sejak tahun 1977, ketika Yura [10] dan yang lainnya menggunakan bleomisin untuk pengobatan limfangioleiomiomatosis yang berhasil dengan injeksi lokal, pingyangmycin, yang sama dengan komponen utama bleomisin, telah digunakan untuk mengobati hemangioma di Cina [11-13], dengan hasil yang baik. Prinsip kerja Pingyangmycin adalah: menggunakan Pingyangmycin secara khusus dapat berikatan dengan DNA, menyebabkan kerusakan NDA, mengganggu pembelahan dan proliferasi sel tumor, Pingyangmycin dapat dengan mudah terakumulasi setelah memasuki tumor, dan konsentrasi obat yang tinggi dapat menginduksi atrofi dan nekrosis sel endotel pembuluh darah, dan tumor dapat merosot dan menghilang, untuk mencapai tujuan pengobatan hemangioma. Ini terutama digunakan untuk hemangioma kavernosa dan hemangioma tipe campuran. Hao Xinhe mengobati 58 kasus berbagai jenis hemangioma di daerah maksilofasial dengan Pingyangmycin, dengan efisiensi 95,23% untuk hemangioma kavernosa dan 83,32% untuk hemangioma stroberi. Efek samping utama adalah ruam, demam dan reaksi alergi, dll. Dalam hal ini, Shou Boquan dkk. menyarankan bahwa injeksi deksametason intramuskular sebelum injeksi PYM dapat memiliki efek pencegahan tertentu. PYM lebih disukai untuk injeksi lokal hemangioma dalam kasus-kasus berikut: (1) mereka yang tidak sensitif terhadap hormon dan tidak cocok untuk laser, pembekuan, atau pembedahan; (2) mereka yang lesinya berada di sekitar saraf atau pembuluh darah penting, memiliki komplikasi bedah yang serius, atau memiliki risiko pembedahan yang lebih besar; (3) hemangioma besar yang tidak dapat dihilangkan melalui pembedahan. Metode ini sederhana dan efektif dalam pengobatan hemangioma; jika disuntikkan dengan benar, tumor akan menyusut secara bertahap tanpa nekrosis, tidak meninggalkan bekas luka dan penampilan yang memuaskan, yang lebih sesuai dengan persyaratan kosmetik medis. 1.3 Terapi hormon Mekanisme pengobatan, penelitian eksperimental telah menemukan bahwa hemangioma kapiler yang tumbuh dengan cepat mengandung reseptor estradiol yang tinggi, yang dapat mendorong pembentukan dan perkembangan hemangioma, kortikosteroid dapat bersaing dengan reseptor estradiol pada hemangioma, sehingga menghambat proliferasi hemangioma. Selain itu, hormon steroid dapat mengontraksikan sfingter prekapiler, meningkatkan sensitivitas pembuluh darah terhadap amina reaktif darah dan menghambat laju dan luasnya neovaskularisasi. Yu Song dkk. menemukan bahwa glukokortikoid eksogen (tretinoin) dapat dimediasi oleh reseptor glukokortikoid untuk menghambat sekresi faktor pertumbuhan sel endotel pembuluh darah, menghambat proliferasi sel endotel pembuluh darah, dan meningkatkan regresi hemangioma. Terapi hormon dapat dipertimbangkan pada kasus-kasus berikut: (1) hemangioma yang berkembang biak di bawah usia 1 tahun; (2) hemangioma yang terletak di area fungsional atau dengan komplikasi yang lebih serius; (3) hemangioma wajah yang memengaruhi penampilan pasien; (4) hemangioma yang multipel, tahan api, dan anak-anak yang sakit kritis. Untuk dosis dan durasi pemberian sistemik, Mulliken menganjurkan penggunaan prednison untuk pengobatan hemangioma pediatrik dengan dosis 2-3 mg/kg/d selama dua minggu. Jika tumor merespons (pertumbuhan yang melambat, warna tumor yang lebih terang, tumor yang lebih lembut, dll.), dosis hormon secara bertahap dikurangi menjadi dosis pemeliharaan selama dua hingga empat minggu berikutnya, dan kemudian dihentikan sebelum anak mencapai usia satu tahun. Obat harus dihentikan sebelum anak mencapai usia 1 tahun. Menurut para ahli di dalam negeri, pengobatan hemangioma dengan prednison dapat dilakukan dengan dosis 1mg/kg/hari, diminum setiap pagi selama 8 minggu, kemudian dosisnya dikurangi setengahnya setiap minggu. Penggunaan hormon jangka panjang dalam pengobatan hemangioma dapat menyebabkan komplikasi yang lebih serius seperti infeksi dan kardiomiopati obstruktif hipertrofik. Oleh karena itu, penting untuk memantau efek samping hormon selama pemberian. Untuk injeksi lokal, tergantung pada ukuran tumor. Zhao Pingping et al [19] menggunakan prednison oral untuk mengobati hemangioma infantil dengan efisiensi 80%. O’Keefe et al [20] menyimpulkan bahwa pengobatan hemangioma dengan suntikan hormon lokal sampai batas tertentu memuaskan, tetapi pengobatan hemangioma dengan glukokortikoid saja dikaitkan dengan dosis yang lebih tinggi dan lebih banyak efek samping, dan oleh karena itu sering diobati secara klinis dengan kombinasi obat [21]. 1.4 Metode pengobatan bedah Eksisi bedah hemangioma masih kontroversial. Kebanyakan orang percaya bahwa eksisi bedah dapat digunakan jika lesi kecil, relatif terbatas dan tidak di bagian tubuh yang terbuka. Pembedahan sangat penting untuk mengurangi perdarahan, menghindari kekambuhan, dan waspada terhadap munculnya bekas luka dan kerusakan kosmetik. Lesi harus diangkat sejauh mungkin untuk menghindari kekambuhan, dan luka harus dijahit bersama tanpa menyebabkan perpindahan atau disfungsi organ lokal. Untuk luka yang lebih besar di kepala, wajah, tangan, dan area penting lainnya, pencangkokan dan perbaikan kulit dengan ketebalan penuh atau sedang dapat dilakukan. Karena efek sampingnya yang serius, seperti warna dan pola kulit yang tidak konsisten, nekrosis kulit, atrofi, pembentukan bekas luka, dll., Hal ini sangat mempengaruhi penampilan kosmetik pasien, dan sebagian besar hemangioma sulit dihilangkan dengan bersih dan memiliki tingkat kekambuhan yang tinggi [22]. 1.5 Terapi faktor biologis, terutama interferon alfa-2a, diperkenalkan oleh White pada tahun 1989 dan terutama digunakan dalam pengobatan hemangioma berat, seperti (i) sindrom Kasabach-Merritt; (ii) hemangioma anak usia dini yang parah yang tumbuh di ekstremitas yang berisiko diamputasi dan gagal merespons terapi kortikosteroid; (iii) lesi yang mengancam jiwa yang bersifat menduduki dan menyerang saluran organ utama. (iii) lesi yang mengancam jiwa yang mengganggu saluran organ utama. Mekanisme kerja utamanya adalah anti-virus, anti-proliferasi, anti-angiogenik, dan responsif terhadap kekebalan. Ini telah digunakan secara klinis untuk mengobati hemangioma parah dengan hasil yang baik. Interferon alfa-2a umumnya diberikan melalui injeksi subkutan. Dosis interferon yang tepat belum ditentukan, dan penggunaannya dalam praktik klinis dibatasi oleh efek samping yang serius, seperti kejang selama hipertermia dan bahkan diplegia kejang, dan eksudat kapas retina. 1.6 Terapi kombinasi Untuk hemangioma yang kompleks dan luas, disarankan untuk menggunakan kombinasi terapi dengan kemanjuran yang telah terbukti, yang secara sinergis dapat meningkatkan efektivitas, memperpendek masa pengobatan, atau mengurangi efek samping obat tertentu. Sebagai contoh, Zhang Bo [25] dan yang lainnya mengobati 126 kasus hemangioma kompleks dengan kombinasi pinyamycin dan deksametason. Hasil penelitian menunjukkan bahwa efisiensi injeksi adalah 100% untuk hemangioma kapiler dan hemangioma campuran, 89,7% untuk hemangioma kavernosa, dan 25,0% untuk hemangioma trapezius. Xu Fengguang [26] dan yang lainnya mengobati 11 kasus hemangioma kavernosa dengan emulsi minyak yodium Pingyangmycin yang dikombinasikan dengan deksametason. 3 bulan setelah pengobatan, 4 kasus efektif dan 7 kasus efektif; 6 bulan setelah pengobatan, 5 kasus efektif dan 6 kasus efektif, dan tidak ada yang tidak efektif. Huang Xintian [27] et al. merawat 87 kasus hemangioma kavernosa difus dengan pembedahan yang dikombinasikan dengan laser Nd: YAG, dengan masa tindak lanjut 1 hingga 63 bulan. 1.7 Perawatan laser Sejak tahun 1981, ketika Apfelberg menggunakan laser ion argon untuk pengobatan hemangioma kulit superfisial pada tahap proliferasi, penggunaan laser dengan panjang gelombang 480-630 nm untuk pengobatan penyakit pembuluh darah superfisial menjadi lebih populer dalam beberapa tahun terakhir. David et al [28] dan Michel [29] keduanya menyimpulkan bahwa laser pewarna berdenyut memiliki hasil yang baik untuk hemangioma yang dipersulit oleh ulserasi dan perdarahan. Karena kedalaman penetrasi efektif cahaya tampak dalam rentang panjang gelombang ini kurang dari 1,5 mm, maka tidak cukup untuk merusak seluruh lapisan jaringan sebagian besar hemangioma dan oleh karena itu hanya cocok untuk hemangioma yang dangkal, kecil, tumbuh lambat, atau berhenti sebagian, asalkan tidak ada jaringan parut atau perubahan pigmentasi permanen yang terbentuk. Yang et al [31] menyarankan bahwa kombinasi perawatan bedah dan laser dapat meningkatkan hasil hemangioma. 1.8 Perawatan dengan jarum tembaga Jarum tembaga dengan panjang sekitar 5 cm dan diameter 1,0-2,5 mm dimasukkan ke dalam tumor dan dipasang dengan benar, dengan jarak antar jarum 1-2 cm, dan jumlah jarum ditentukan sesuai dengan ukuran tumor. Jarum-jarum tersebut akan tetap berada di tempatnya selama 7 hingga 9 hari. Mekanisme kerjanya adalah jarum tembaga menusuk ke dalam tubuh hemangioma, menyebabkan endotel pembuluh darah membengkak dan rusak, membentuk trombus, dan sejumlah besar jaringan fibrosa di luar pembuluh darah tumbuh ke dalam trombus, menyebabkan dinding pembuluh darah menghilang, sehingga menyebabkan tumor menjadi fibrosis dan atrofi, sehingga mencapai efek penyembuhan hemangioma. Namun, jaringan parut dapat terbentuk setelah perawatan, sehingga membatasi prospek penggunaannya secara luas. 1.9 Terapi Radionuklida Umumnya, digunakan balutan 32P atau injeksi intra-tumor 32P dan balutan 90Sr. Mekanisme kerjanya adalah radioisotop bekerja pada hemangioma, menyebabkan atrofi mikrovaskular, oklusi, dan perubahan degeneratif lainnya, sehingga mencapai tujuan pengobatan. Efek sampingnya ringan, tetapi pada beberapa pasien, warna kulit lokal menjadi lebih gelap setelah aplikasi patch, dan dermatitis radioaktif dapat terjadi pada beberapa pasien, dan pada beberapa pasien, karena jumlah obat yang berlebihan, pigmentasi kulit lokal hilang dan berhenti berkembang. Zhang Yuan et al [32] melaporkan bahwa penambalan 90Sr adalah pengobatan yang lebih baik untuk hemangioma di permukaan tubuh, dan kemanjurannya sangat bervariasi tergantung pada jenis hemangioma, ukuran tumor dan individu, dan efek terapeutik tergantung pada pilihan dosis dan waktu iradiasi yang wajar. Untuk hemangioma kapiler yang dangkal dan tipis di kepala, wajah, batang tubuh dan tungkai, 32P umumnya merupakan pengobatan pilihan. Dosis penambalan tergantung pada lokasi dan luasnya lesi. Perawatan yang tidak tepat dapat menyebabkan dermatitis radiasi kronis atau ulserasi dan perubahan pigmentasi kulit. Terapi radiasi juga disarankan sebagai pilihan untuk hemangioma yang berkembang biak yang memengaruhi area penting seperti penglihatan, pernapasan, dan makan, di mana terapi hormonal jangka pendek diperkirakan tidak akan efektif. Terapi ini harus diberikan dalam dosis kecil dan dalam waktu singkat, dan area terapi tidak boleh melebihi luas hemangioma. Eksperimen terbaru menunjukkan bahwa hemangioma kapiler memiliki hiperplasia sel endotel yang signifikan selama fase proliferasi, sedangkan hemangioma spongiform dan trabekuler tidak memiliki hiperplasia sel endotel. Hemangioma yang pertama adalah hemangioma sejati, sedangkan yang kedua adalah malformasi vaskular, dan pada dasarnya merupakan dua penyakit yang berbeda. Pengobatan untuk menghambat proliferasi sel endotel kini digunakan secara luas dalam pengobatan tumor ganas. Karena kesamaan patologis antara hemangioma sejati dan tumor ganas, keduanya terkait dengan hiperplasia sel endotel yang signifikan. Saat ini terdapat tiga cara utama untuk menghambat proliferasi sel endotel: pertama, dengan melawan faktor pertumbuhan angiogenik, kedua, dengan meningkatkan faktor penghambat angiogenik, dan ketiga, dengan menggunakan obat kimiawi yang menghambat angiogenesis. 2.1 Faktor pertumbuhan angiogenik Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [33] VEGF pertama kali dimurnikan oleh FeI-rara pada tahun 1989 dari kultur in vitro sel bintang folikel hipofisis sapi dan diberi nama faktor pertumbuhan vasoendotel (VEGF). VEGF diketahui bekerja secara spesifik pada sel endotel dan merupakan permeator vaskular yang paling kuat, menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular dan mendorong pengendapan fibrin dalam matriks ekstraseluler dan pembentukan pembuluh darah baru. VEGF baru-baru ini diidentifikasi sebagai pengatur utama angiogenesis dalam jaringan tumor. Faktor pertumbuhan fibroblast (FGF) Ada dua jenis utama FGF: faktor pertumbuhan fibroblast asam (aFG) dan faktor pertumbuhan fibroblast basa (bFGF), di mana bFGF lebih terkait erat dengan angiogenesis. Dalam kondisi fisiologis normal, mereka terlibat dalam pengaturan pertumbuhan sel, diferensiasi, perkembangan embrio, dan pertumbuhan pembuluh darah. Tumor necrosis factor-a (TNF-a) adalah faktor multifungsi yang diturunkan dari makrofag mononuklear. Faktor ini bertindak sebagai faktor pertumbuhan angiogenik dan faktor penghambat angiogenik. Angiogenesis diinduksi pada dosis rendah, tetapi pertumbuhan terhambat pada dosis tinggi. Selain itu, TNF-a mengatur ekspresi faktor pertumbuhan angiogenik lainnya dan meningkatkan kadar IL-8, VEGF dan bFGF, tiga faktor pertumbuhan angiogenik, dalam sel stroma dan sel tumor, sehingga mendorong pembentukan pembuluh darah baru. Transforming growth factor-β (TGF-β) [34] diproduksi oleh makrofag dan trombosit yang diaktifkan dan bertindak sebagai agen kemotaktik untuk makrofag, sehingga memiliki efek mendorong angiogenesis secara tidak langsung. Namun, efeknya tergantung pada dosis, yaitu stimulasi pada konsentrasi rendah, penghambatan pada konsentrasi tinggi dan, jika tidak ada, mengakibatkan integritas pembuluh darah yang buruk dan berkurangnya plastisitas. Interleukin-8 (IL-8) lainnya telah terbukti memiliki kemampuan untuk menginduksi angiogenesis tumor dan metastasis motilitas sel tumor. Molekul adhesi sel terkait erat dengan angiogenesis. Faktor pertumbuhan endotel yang diturunkan dari trombosit (PD-ECGF) adalah pembagi sel endotel, tetapi bukan faktor pertumbuhan yang khas, yang mendorong migrasi dan diferensiasi sel endotel. Endotoksin terlibat dalam proses angiogenik dengan merangsang produksi VEGF, bFGF, TGF-p, IL-1 dan IL-6. 2.2 Penghambat Angiogenesis Angiostatin, fragmen spesifik fibrinogen dengan berat molekul relatif 3,8×104, adalah penghambat angiogenesis tumor yang berasal dari tumor pertama, menghambat angiogenesis di lokasi hilir yang jauh dari tumor, mempertahankan kondisi dorman karsinoma in situ, serta mencegah pertumbuhan dan vaskularisasi metastasis. Endostatin, ujung-C dari kolagen tipe XV1Q dengan berat molekul relatif 2,0×104, adalah penghambat angiogenesis turunan tumor ke-2 yang diidentifikasi dan merupakan penghambat spesifik sel endotel yang sangat aktif yang menyebabkan apoptosis sel endotel dan secara signifikan mengurangi protein anti apoptosis bcl-2 dan bcl-XL. Platelet factor-4 (PF-4), penghambat angiogenesis yang kuat secara alami, menghambat proliferasi sel endotel terutama dengan memblokir pengikatan bFGF dan VEGF pada reseptornya. Interleukin-12 (IL-12) lainnya bertindak sebagai sitokin dan berkontribusi pada produksi protein interferon-inducible protein I-10 (IP-10) yang dapat diinduksi angiogenesis endogen dengan menginduksi aktivitas IFN-V. Tumor necrosis factor-a (TNF-a) dan transforming growth factor-p (TGF-p) menghambat angiogenesis pada konsentrasi tinggi. Fibronektin dan prolaktin telah terbukti secara in vitro mengandung faktor penghambat yang menghambat proliferasi sel endotel, dan makromolekul prekursor ini diubah menjadi penghambat pembuluh darah tumor melalui aksi berbagai protein hidrolase. 2.3 Obat kimiawi yang menghambat angiogenesis Efeknya tidak langsung, hanya memengaruhi lingkungan mikro yang mengatur angiogenesis tumor, dan efeknya sangat bervariasi. Sebagai contoh, sulforaphane menghambat pengikatan bFGF pada reseptornya, interferon (IFN-a) mengganggu migrasi sel endotel, NP470 (AGM-1470) mengurangi proliferasi sel endotel, dan triamsinolon menghambat proliferasi dan migrasi sel endotel yang diperantarai oleh VEGF. Untuk menghambat faktor pertumbuhan angiogenik, gunakan antibodi mereka atau memblokir pengikatannya pada reseptor; untuk meningkatkan faktor penghambat angiogenik, berikan suplemen eksogen; obat-obatan kimia harus digunakan dengan hati-hati karena efek sampingnya. Di antaranya, vasopresor, inhibitor endotel, dan antibodi monoklonal VEGF anti-manusia, yang memiliki keunggulan toksisitas rendah dan spesifisitas tinggi, memiliki prospek aplikasi yang luas. Kesimpulannya, hemangioma sejati dan malformasi vaskular pada dasarnya adalah dua penyakit yang berbeda dan harus ditangani secara berbeda. Beberapa hemangioma dapat disembuhkan dengan satu metode saja, sementara yang lain memerlukan kombinasi beberapa metode untuk mencapai hasil yang lebih memuaskan. Saat ini, banyak ahli telah mencoba untuk mengobati hemangioma dengan menghambat efek faktor pertumbuhan secara selektif, baik dengan menghambat sintesis dan sekresi faktor pertumbuhan atau dengan memblokir pengikatan faktor pertumbuhan pada reseptornya dan menggabungkannya dengan terapi PDT. Menurut Hu Qionghua et al [36], arah pengobatan di masa depan harus bergantung pada studi mekanisme molekuler angiogenesis dan angiogenesis dan pengobatan gen penyebabnya. 3. Masalah dan prospek Hemangioma kulit adalah lesi vaskular kulit bawaan yang paling umum terjadi pada bayi dan anak-anak. Sebagian besar hemangioma kulit ditemukan di kulit dan jaringan subkutan. Pengobatan yang ideal harus dapat menghambat pertumbuhan tumor pada waktunya dan mendorong regresi jangka pendeknya, dengan tetap mempertahankan penampilan dan fungsi fisiologis yang normal dan tidak mengganggu proses metabolisme fisiologis normal tubuh. Ada banyak cara untuk mengobati penyakit ini, masing-masing dengan kelebihan dan kekurangannya sendiri. Meskipun ada banyak pengobatan untuk hemangioma, tujuan pengobatan hemangioma kulit adalah untuk mengontrol pertumbuhan dan mendorong regresi, dan melakukannya dengan memperhatikan hasil kosmetik. Oleh karena itu, pengobatan dini hemangioma diperlukan dan beberapa hemangioma dapat diobati secara dini dengan hasil yang baik. Namun, harus diakui bahwa untuk hemangioma yang dalam seperti hemangioma kavernosa, diperlukan kombinasi pengobatan. Hingga saat ini, masih belum ada satu alat yang ideal untuk pengobatan hemangioma, tetapi secara relatif, kombinasi pengobatan yang bergantung pada jenis hemangioma dan ukuran lesi dapat memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan di masa lalu. Arah pengobatan di masa depan harus bergantung pada penelitian tentang mekanisme molekuler angiogenesis dan angiogenesis, dan pada pengobatan yang menargetkan gen penyebab.