Hampir semua penghambat siklooksigenase dikaitkan dengan kerusakan hati, dan risiko penyakit hati pada pasien yang menggunakan penghambat siklooksigenase adalah dua hingga tiga kali lebih tinggi daripada pasien yang tidak menggunakan obat tersebut. Dalam kasus ringan, aminotransferase meningkat, dan dalam kasus yang parah, nekrosis hepatoseluler terjadi, tetapi sebagian besar hepatotoksisitas memanifestasikan dirinya sebagai peningkatan ringan pada tingkat enzim hati, dan kerusakan hati dengan gejala klinis yang jelas sangat jarang terjadi. Sebagian besar kerusakan hati akibat penghambat siklooksigenase merupakan reaksi somatik spesifik, reaksi hipersensitivitas yang diinduksi obat, atau metabolisme obat secara individu tidak normal, yang ditandai dengan insiden yang rendah, tidak bergantung pada dosis, periode laten berminggu-minggu hingga berbulan-bulan, dan sulit untuk memprediksi kemunculannya. Asetaminofen dimetabolisme oleh sitokrom P450 oksidase hati, yang menghasilkan metabolit aktif N-asetil-p-benzoquinon imina yang berlebihan, seperti penggunaan asetaminofen dalam jangka panjang dalam dosis tinggi dapat menyebabkan nekrosis hati toksik akut, dan pada kasus yang parah, dapat menyebabkan koma atau bahkan kematian; gunakan dengan hati-hati pada anak di bawah usia 3 tahun, dan ada lebih dari 30 jenis sediaan kombinasi yang mengandung asetaminofen dalam negeri, dan dijual bebas dalam jumlah besar serta digunakan secara luas, sehingga banyak kasus reaksi hati yang disebabkan oleh asetaminofen. Kerusakan hati yang disebabkan oleh asetaminofen harus diberi prioritas tinggi. Penggunaan POTAMINOPHEN dosis besar dapat menyebabkan kerusakan hati, penyakit kuning, dan hepatitis. Salisilat dapat menyebabkan kerusakan hati pada pasien atopik. Demam yang disebabkan oleh infeksi virus pada anak-anak (misalnya, virus influenza B) dapat menyebabkan steatosis dan komplikasi ensefalopati hepatik adalah penyebab umum kematian ketika aspirin digunakan, sehingga aspirin tidak dianjurkan untuk anak-anak. Sebagian besar kerusakan hati akibat penghambat siklooksigenase akan membaik dalam beberapa hari hingga beberapa minggu setelah penghentian obat dengan segera.