Kolestasis adalah proses patofisiologis yang disebabkan oleh gangguan sekresi dan ekskresi empedu, yang bermanifestasi sebagai akumulasi komponen empedu yang berlebihan seperti asam empedu, kolesterol, dan bilirubin dalam hati dan sirkulasi tubuh, menyebabkan kerusakan pada sel-sel hati dan tubuh, dan kolestasis persisten jangka panjang akan berkembang menjadi fibrosis hati atau bahkan sirosis. Selama stasis empedu, peningkatan asam empedu, bilirubin dan komponen empedu lainnya dalam tubuh mengaktifkan reseptor nuklir yang terkait dengan metabolisme asam empedu, mengatur atau menurunkan pengaturan gen target terkait mereka, mengakibatkan berkurangnya sintesis asam empedu dan peningkatan output asam empedu, dan meningkatkan detoksifikasi komponen stagnan oleh hati. Namun, efek kompensasi organisme itu sendiri terbatas dan tidak dapat sepenuhnya meringankan stasis empedu, dan intervensi tindakan terapeutik terkait masih diperlukan. Dalam kasus kolestasis intrahepatik sekunder dengan etiologi yang jelas, seperti yang disebabkan oleh reaksi obat atau penolakan, pengobatan penyebabnya adalah yang paling penting. Namun, pertemuan klinis dengan penyakit kolestasis intrahepatik dengan etiologi yang tidak diketahui, tanpa pengobatan khusus atau bahkan jarang, dapat dipertimbangkan untuk pengobatan simtomatik dengan aspek yang berbeda seperti merangsang ekspresi atau meningkatkan aktivitas protein transporter yang rusak.
Asam ursodeoksikolat
Asam ursodeoksikolat (UDCA) saat ini merupakan satu-satunya obat yang disetujui FDA yang banyak digunakan untuk pengobatan kolestasis dan merupakan asam dihidroksi-kolat hidrofilik yang pertama kali diisolasi dari empedu beruang hitam Cina. Ini adalah isomer 7b dari asam deoksikolat angsa yang dibentuk oleh aksi bakteri kolon. Pemberian UDCA secara oral meningkatkan penyerapannya dengan melarutkan asam empedu, sehingga dianjurkan untuk meminumnya dengan makan. Pemberian karbon aktif secara bersamaan, antasida yang mengandung aluminium, colestipol, dan obat lain dapat mengurangi penyerapan UDCA di usus karena obat ini mengikat UDCA di usus. Selain itu, penyerapan dan ketersediaan hayati UDCA dapat dikurangi selama kolestasis progresif. Setelah penyerapan usus, UDCA memasuki sirkulasi portal dan diambil oleh Na + tergantung taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), protein transporter asam empedu spesifik dalam membran sinusoidal hepatik hepatosit, dan transporter anion organik (OAT) ke dalam hepatosit dengan penyerapan [1]. Dalam hepatosit, UDCA terutama terikat pada glisin (sebagian besar) atau taurin, dan kemudian diangkut ke sistem empedu melalui pompa ekspor garam empedu (BSEP) di membran saluran empedu, diikuti oleh sirkulasi enterohepatik. UDCA adalah ligan untuk reseptor farnesoid X (FXR), yang menurunkan regulasi kolesterol 7α-hidroksilase (CYP7A1), enzim pembatas laju metabolisme kolesterol, sehingga menghambat sintesis asam empedu endogen, Mengatur pompa ekspor garam empedu (BSEP) di membran kapiler dan basolateral hepatosit, mengurangi ekspresi ekspresi protein terkait multiresistensi (MRP) 2, mengurangi beban asam empedu intrahepatik, dan juga menggabungkan efek anti-apoptosis dan anti-fibrotik.
I. Sirosis bilier primer (PBC)
PBC adalah penyakit hati kolestatik kronis, yang umum terjadi pada pasien wanita paruh baya dan lanjut usia, dan ditandai dengan kerusakan yang dimediasi kekebalan tubuh pada saluran empedu intrahepatik kecil. Kerusakan yang terus-menerus pada saluran empedu mengakibatkan gangguan sekresi empedu, menyebabkan retensi asam empedu beracun hidrofobik dan menyebabkan kerusakan hepatoseluler. Berdasarkan uji coba terkontrol plasebo dan studi kasus-kontrol jangka panjang, beberapa hasil menunjukkan bahwa UDCA 13-15 mg/(kg?d) adalah pengobatan pilihan untuk PBC. . Selain itu, stimulasi empedu alkali empedu dan penghambatan apoptosis yang diinduksi asam empedu pada hepatosit dan sel saluran empedu keduanya memfasilitasi peran efektif UDCA pada pasien dengan PBC [4]. Aplikasi awal UDCA pada PBC secara efektif meningkatkan indeks biokimianya, seperti serum bilirubin, serum alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (gamma-glutamyhransferase (GGT), kadar kolesterol dan imunoglobulin (Ig) M, memperlambat perkembangan histologis PBC dan mengurangi kemungkinan transplantasi hati dan kematian. Meskipun UDCA telah mencapai beberapa kemanjuran dalam pengobatan PBC, namun masih jauh dari memuaskan, dan masih ada beberapa pasien serta pasien dengan penyakit lanjut yang tidak merespon dengan baik terhadap UDCA.
Kolangitis sklerosis primer (PSC)
PSC juga merupakan penyakit hati kolestatik kronis yang terjadi pada pria muda dan setengah baya dan melibatkan sistem saluran empedu intra dan ekstrahepatik. Penyakit ini dapat menyebabkan oklusi saluran empedu yang tidak teratur dan pembentukan striktur saluran empedu multifokal yang pada akhirnya akan berkembang menjadi sirosis. Sebagian besar pasien dengan PSC mengalami penyakit radang usus, dengan kolitis ulseratif (UC) yang paling umum. Menurut penelitian yang ada, dosis UDCA yang lebih tinggi [15-20 mg/(kg?d)] telah terbukti meningkatkan parameter biokimia serum dan prognostik pada pasien dengan PSC, tetapi tidak ada peningkatan kelangsungan hidup yang ditunjukkan. Mekanisme spesifik tindakan UDCA dalam memperlambat perkembangan penyakit hati terkait PSC masih belum jelas, dan UDCA dosis tinggi mungkin merugikan regresi PSC lanjut. Namun demikian, penelitian terbaru menunjukkan bahwa UDCA memiliki efek kemopreventif pada pembentukan tumor kolon pada pasien dengan PSC dengan UC, dan kelompok yang diobati dengan UDCA menunjukkan kecenderungan penurunan risiko hiperplasia kolon abnormal dan neoplasia dibandingkan dengan pasien dengan PSC dengan UC tanpa pengobatan UDCA. Terapi UDCA dapat dipertimbangkan terutama pada kelompok pasien PSC berisiko tinggi dengan riwayat keluarga kanker kolorektal, tumor kolorektal sebelumnya, atau kolitis ekstensif jangka panjang.
Kolestasis intrahepatik kehamilan (ICP)
ICP adalah penyakit disfungsi hati idiopatik yang paling umum pada tahap pertengahan dan akhir kehamilan, dengan manifestasi klinis pruritus, peningkatan kadar asam empedu serum dan fungsi hati yang abnormal, sebagian besar terjadi antara minggu ke-66 dan ke-36 kehamilan. Kehamilan adalah satu-satunya penyebab pruritus, ikterus, dan parameter biokimia yang abnormal, tanpa muntah yang parah, kehilangan nafsu makan, kelemahan, kelainan kejiwaan atau perdarahan, dan gagal ginjal. UDCA pertama kali dilaporkan untuk pengobatan ICP pada tahun 1992 dan merupakan satu-satunya obat lini pertama yang direkomendasikan untuk ICP dengan kemanjuran yang telah terbukti dalam studi acak, double-blind, plasebo, dan terkontrol hingga saat ini. Belum ada laporan yang dipublikasikan tentang efek samping pada janin dengan UDCA, dan memiliki profil keamanan yang baik untuk digunakan pada pertengahan hingga akhir kehamilan.
Kolestasis intrahepatik familial progresif (PFIC)
PFIC ditandai dengan kolestasis intrahepatik yang parah dan merupakan kelainan resesif autosomal yang langka. Anak-anak dengan PFIC cenderung hadir dengan ikterus progresif, pruritus dan gangguan pertumbuhan, akhirnya berkembang menjadi sirosis dan gagal hati. Meskipun UDCA relatif efektif dan dapat memperbaiki gejala klinis dan fungsi hati anak-anak, namun tidak dapat membalikkan penyakit secara mendasar.
Glukokortikoid dan imunosupresan lainnya
I. Prednisolon
Meskipun prednisolon dapat memperbaiki fungsi hati serum dan histologi hati pasien PBC, namun secara signifikan merusak kepadatan tulang pasien, mempercepat terjadinya dan perkembangan osteoporosis, dan meningkatkan kemungkinan patah tulang spontan, sehingga tidak cocok untuk aplikasi jangka panjang. Jangka pendek (9 bulan) prednisolon (10 mg / d) dalam kombinasi dengan UDCA 10 mg / (kg? d) meningkatkan lebih signifikan semua manifestasi histologis hati pada PBC awal dibandingkan dengan monoterapi UDCA. kombinasi UDCA dengan glukokortikoid adalah terapi yang direkomendasikan untuk sindrom tumpang tindih PBC dan hepatitis autoimun. Glukokortikoid dan agen imunosupresif lainnya tidak direkomendasikan dalam pengobatan pasien PSC dewasa kecuali ada bukti sindrom tumpang tindih hepatitis autoimun.
Kolangitis sklerosis terkait IgG4 (IAC) sebagian besar terjadi pada orang tua dan merupakan penyakit inflamasi kronis yang ditandai dengan peningkatan serum IgG4, ikterus obstruktif progresif kronis, sel plasma positif IgG4 yang difus atau terbatas dan infiltrasi jaringan limfositik, fibrosis, dan flebitis oklusif. penyakit inflamasi, seringkali dipersulit oleh pankreatitis autoimun. Gambaran klinis, biokimia dan pencitraan mirip dengan PSC, kanker saluran empedu dan tumor pankreas. Imunopatogenesis IAC jelas berbeda dari penyakit hati kolestatik yang dimediasi kekebalan tubuh lainnya seperti PSC dan PBC, dengan ekspresi berlebih yang signifikan dari sitokin T helper (Th) tipe 2 dan sitokin T regulator pada pasien. Setelah terapi hormon, pasien dengan penyakit kuning dan fungsi hati pulih dengan hilangnya striktur bilier atau berbagai tingkat perbaikan. Tidak ada konsensus tentang dosis dan durasi terapi hormon untuk IAC, tetapi dosis awal dalam kebanyakan penelitian adalah prednisolon 40 mg / hari selama 4 minggu, diikuti dengan pengurangan dosis mingguan 5 mg selama sekitar 2 sampai 3 bulan. Meskipun sensitivitas IAC terhadap terapi hormon tinggi, tingkat kekambuhan setelah pengobatan awal juga tinggi (54%); tingkat kekambuhan tidak berbeda secara signifikan pada mereka yang diobati dengan hormon dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan pembedahan, sedangkan tingkat kekambuhan lebih tinggi pada striktur bilier proksimal (saluran empedu ekstrahepatik atau intrahepatik proksimal) daripada pada striktur bilier distal. Peningkatan IgG4 yang persisten pada mereka yang menerima terapi hormonal atau peningkatan kembali setelah pengobatan juga dapat memprediksi kekambuhan. Oleh karena itu, European Society of Hepatology merekomendasikan glukokortikoid sebagai pilihan untuk pengobatan awal IAC. Penambahan azatioprin 2 mg/(kg?d) dipertimbangkan untuk pasien-pasien dengan stenosis bilier proksimal dan intrahepatik dan kekambuhan terapi glukokortikoid. Durasi terapi glukokortikoid yang direkomendasikan adalah 3 bulan untuk pasien primer, tetapi bila penyakitnya aktif atau kambuh, diperlukan terapi pemeliharaan dosis rendah jangka panjang.
Budesonida
Terapi kombinasi dengan budesonide dan UDCA pada pasien PBC stadium awal yang tidak memberikan respons yang baik terhadap terapi UDCA dapat menunda atau menghentikan perkembangan penyakit, tetapi tidak efektif pada PBC stadium lanjut. Beberapa penelitian bahkan menunjukkan bahwa pembentukan trombosis vena porta pada pasien PBC stadium 4 dengan adanya hipertensi portal dapat dikaitkan dengan aplikasi budesonide jangka pendek. Oleh karena itu, budesonide tidak boleh digunakan pada pasien dengan sirosis [19].
III.Deksametason
Deksametason pada pasien ICP dapat mengurangi sekresi dehidroepiandrosteron adrenal janin melalui plasenta, menurunkan kadar estrogen, mengurangi kolestasis dan meningkatkan pematangan paru-paru janin untuk menghindari sindrom gangguan pernapasan pada bayi prematur. Namun, mengingat efeknya pada metabolisme ibu, imunitas dan perkembangan saraf janin, sekarang terutama digunakan untuk meningkatkan pematangan paru-paru janin pada pasien ICP sebelum usia kehamilan 34 minggu, atau pada mereka yang diperkirakan berisiko melahirkan prematur dalam waktu 7 d, dan pada mereka dengan kondisi parah yang berencana untuk mengakhiri kehamilan mereka.
Agen imunosupresif lainnya seperti azatioprin, siklosporin, metotreksat, azatioprin fenilbutirat, dan mescaline mungkin tidak efektif, tidak efektif, atau berpotensi berbahaya bila digunakan dalam jangka panjang, dan oleh karena itu tidak direkomendasikan sebagai standar perawatan untuk PBC dan PSC.
S-adenosilmetionin
S-adenosylmethionine (SAM) adalah analog asam amino yang mengandung belerang yang mengatur fluiditas membran sel hati, mempercepat inaktivasi metabolit estrogen, dan meningkatkan sintesis glutathione melalui transsulfurasi, dengan efek detoksifikasi dan sitoprotektif, Ini juga memiliki efek detoksifikasi dan sitoprotektif dengan meningkatkan sintesis glutathione melalui transsulfurasi, sehingga mengurangi stasis bilier intrahepatik dan memulihkan fungsi hepatosit yang rusak. Karena sintesis SAM endogen berkurang pada lesi hati, suplementasi dengan SAM eksogen sangat membantu dalam pencegahan dan pengobatan kolestasis intrahepatik. Obat ini secara signifikan mengurangi gejala pruritus dan menurunkan kadar bilirubin terkonjugasi serum, asam empedu dan transaminase pada pasien ICP. Namun, efek terapeutiknya mungkin lebih rendah daripada UDCA, sehingga sering digunakan dalam kombinasi dengan UDCA dalam praktik klinis.
Reseptor nuklir terkait metabolisme asam empedu
Studi terbaru menemukan bahwa agonis FXR, 6-ethyl chenodeoxycholic acid (6-ECDCA) turunan INT-747, diharapkan menjadi obat generasi baru untuk pengobatan kolestasis pada pasien PBC dengan respons UDCA yang buruk. Pemberian 6-ECDCA selama 12 minggu dalam kombinasi dengan UDCA secara signifikan meningkatkan serum ALP dan GGT [22]. studi lebih lanjut dan uji klinis masih diperlukan untuk menentukan apakah 6-ECDCA dapat digunakan sendiri dan dalam jangka panjang pada pasien dengan PBC. Sebelum ditemukannya reseptor pregnane X (PXR) dan reseptor androstane konstitutif (CAR), agonis mereka rifampisin dan fenobarbital digunakan untuk mengobati pruritus refraktori yang disebabkan oleh kolestasis parah, meningkatkan regulasi ekspresi MRP2, dan meningkatkan detoksifikasi hati asam empedu dan detoksifikasi bilirubin dan meningkatkan ekskresi mereka. Betablocker agonis α agonis peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) meningkatkan parameter biokimia dan manifestasi histologis transaminase dan kolestasis pada pasien dengan PBC dengan respon UDCA yang buruk [23]. Selain itu, obat terkait reseptor nuklir lainnya sedang dalam penyelidikan terus menerus. Penggunaan reseptor nuklir sebagai target untuk pengobatan penyakit kolestatik memiliki potensi penelitian yang luas dan nilai klinis yang penting. Jaringan regulasi reseptor nuklir pada gen target in vivo cukup kompleks, dan berbagai jenis reseptor nuklir berinteraksi satu sama lain dan saling mempengaruhi, dan agonis mereka sebagai obat terapeutik pasti menghasilkan serangkaian efek samping sambil mengatur keseimbangan metabolisme asam empedu. Kombinasi agonis reseptor nuklir spesifik dan agonis reseptor nuklir yang berbeda dapat meningkatkan kemanjuran klinis dan mengurangi efek samping, dan akan menjadi arah baru untuk pengobatan kolestasis.