Penyakit Castleman (CD) adalah salah satu limfadenopati reaktif yang tidak diketahui asalnya dan jarang ditemukan dalam praktik klinis.
I. Pendahuluan
Penyakit Castleman (CD) adalah salah satu limfadenopati reaktif yang tidak diketahui asalnya dan merupakan kondisi klinis yang relatif jarang terjadi. Patologi ini ditandai dengan proliferasi folikel limfatik, pembuluh darah, dan sel plasma yang ditandai dengan berbagai tingkatan, dan secara klinis ditandai dengan pembesaran kelenjar getah bening dalam atau dangkal yang signifikan, beberapa di antaranya dapat dikaitkan dengan gejala sistemik dan/atau kerusakan multisistem.
CD pertama kali dideskripsikan pada tahun 1820-an, dan pada tahun 1954 Castleman dkk. secara resmi melaporkan massa seperti tumor yang terbatas pada mediastinum, dengan bukti histologis hiperplasia folikel limfatik dan kapiler yang ditandai yang disebut hiperplasia kelenjar getah bening vaskular. Flendring dan Schillings mengusulkan subtipe morfologi lain dari CD, yang ditandai dengan hiperplasia sel plasma, sering kali dengan gejala sistemik. Hal ini juga dikenal sebagai hiperplasia kelenjar getah bening raksasa karena pembesaran kelenjar getah bening sering kali sangat jelas, kadang-kadang mencapai diameter 250 px atau lebih.
Etiologi
Penyebab CD tidak diketahui. Beberapa penulis telah menyarankan bahwa regulasi kekebalan yang abnormal adalah faktor awal untuk CD. 25% kasus sentral terbukti secara klinis terkait dengan infeksi HHV-8, dan juga diyakini bahwa setidaknya beberapa CD berisiko mengalami hiperplasia sel B ganas, dan bahwa sebagian kecil bentuk multisentrik dapat berubah menjadi limfoma ganas. Namun, sebagian besar kasus yang ditindaklanjuti ternyata tidak menjadi ganas.
III. Patologi
Biopsi kelenjar getah bening yang membesar menunjukkan perubahan patologis spesifik CD yang dijelaskan di atas. Lesi terutama melibatkan jaringan limfoid di mana saja di dalam tubuh dan kadang-kadang dapat memengaruhi jaringan ekstra-nodal Patologi CD dibagi menjadi dua jenis.
Jenis pembuluh darah hialin: 80% hingga 90% kasus. Diameter kelenjar getah bening berkisar antara 3 hingga 175 px, dengan yang lebih besar mencapai 625 px dan beratnya mencapai 700 g. Pemeriksaan mikroskopis menunjukkan banyak struktur seperti folikel limfatik yang membesar dalam kelenjar getah bening, yang tersebar. Terdapat beberapa pembuluh darah kecil yang menembus folikel, dengan pembengkakan endotel dan penebalan dinding yang ditandai, yang kemudian menunjukkan perubahan seperti kaca. Terdapat sejumlah bahan eosinofilik atau hialin yang bervariasi di sekitar pembuluh darah. Folikel dikelilingi oleh beberapa lapisan limfosit yang tersusun dalam inti melingkar, membentuk struktur khusus seperti kulit bawang atau pita kapiler dengan kapiler dan limfosit yang lebih tebal, sel plasma dan imunoblas di antara folikel, dan sinus limfatik menghilang atau menjadi fibrosis. Pada beberapa kasus, folikel limfoid hiperplastik sebagian besar terdiri dari limfosit kecil, dengan hanya beberapa folikel yang mengandung pusat germinal kecil, yang dikenal sebagai tipe limfositik. Jenis ini kemungkinan besar akan membingungkan dengan limfoma folikuler.
Tipe plasmacytoid: 10% hingga 20% kasus. Pasien sering mengalami gejala sistemik, seperti demam, malaise, penurunan berat badan, anemia, peningkatan laju sedimentasi eritrosit, peningkatan gammaglobulin darah dan hipoalbuminemia. Gejala dapat hilang setelah pengangkatan kelenjar getah bening. Pemeriksaan mikroskopis juga menunjukkan hiperplasia folikel pada kelenjar getah bening, tetapi penetrasi pembuluh darah kecil dan limfositosis perifolikular jauh lebih sedikit dibandingkan dengan jenis pembuluh darah jernih dan biasanya tidak ada struktur seperti kulit bawang yang khas. Ciri utama tipe ini adalah proliferasi sel plasma interfolikular yang tidak merata pada semua tingkatan dan vesikel Russell terlihat, sementara sejumlah kecil limfosit dan imunoblas masih ada. Ini telah digambarkan sebagai fase aktif dari tipe pembuluh darah jernih dan mungkin memiliki pengaturan ulang gen TCRβ atau IgH. Sarkoma Kaposi telah dilaporkan pada sebagian kecil pasien dengan jenis sel plasma, paling sering pada mereka yang menderita AIDS dengan CD.
Pada sebagian kecil pasien, lesi melibatkan beberapa kelenjar getah bening dengan invasi multi organ ekstra nodal, dan patologi dari kedua jenis ini digambarkan sebagai campuran. Sejumlah kecil pasien dengan lesi tunggal yang memiliki kedua fitur patologis ini dianggap memiliki tipe campuran dalam arti lain.
Patogenesis
Karena adanya lebih dari satu pusat angiogenik dalam folikel kelenjar getah bening, adanya komponen angiolipoma pada beberapa kasus, dan fakta bahwa lesi dapat terjadi di area di mana jaringan limfoid biasanya tidak ada, maka disarankan bahwa ini adalah tumor malformasi dan gambaran angiografinya mirip dengan malformasi vaskular lainnya. CD dengan hiperplasia sel plasma yang dominan diduga terkait dengan infeksi (terutama virus) dan inflamasi karena patologi inflamasi, seperti imunoblas sel plasma dan hiperplasia kapiler dengan pelestarian struktur kelenjar getah bening residual; tanda-tanda klinis lesi inflamasi, seperti peningkatan sedimentasi, hipoalbuminemia, dan peningkatan imunoglobulin poliklonal pada anemia penyakit kronis. Beberapa penulis telah menyarankan bahwa kelainan pada regulasi imun adalah faktor pemicu CD, seperti AIDS, gangguan imunodefisiensi klasik, yang dapat disertai dengan CD dan sarkoma Kaposi, dan sebagian kecil CD dapat bertransformasi menjadi sarkoma Kaposi; secara klinis, beberapa pasien mengalami hemositopenia autoimun, antibodi antinuklear positif, faktor rheumatoid positif atau Beberapa penulis telah menyarankan bahwa CD adalah lesi preneoplastik karena sifat monoklonal pewarnaan imunohistokimia sel plasma pada lesi CD, adanya imunoglobulin tunggal dalam darah beberapa pasien, dan transformasi beberapa pasien dengan fenotipe multisentrik menjadi limfoma ganas.
Keterlibatan IL-6 dalam patogenesis CD telah lebih sering dilaporkan, misalnya transfer gen IL-6 ke dalam sel punca hematopoietik tikus telah berhasil mendapatkan model patologis yang mirip dengan CD. Juga telah ditunjukkan bahwa limfosit B di pusat kelenjar getah bening kelenjar getah bening CD dapat mengeluarkan IL-6 dalam jumlah besar dan peningkatan kadar IL-6 serum menurun seiring dengan membaiknya kondisi klinis setelah eksisi lesi. Selain itu, keterlibatan human herpesvirus 8 (HHV-8), yang dikenal sebagai Kaposi’s sarcoma herpesvirus (KSHV), dalam patogenesis CD telah dibuktikan dalam penelitian pada hewan.
V. Gejala
CD secara klinis dibagi menjadi tipe fokal dan multisentris.
Tipe fokal lebih sering terjadi pada orang muda, dengan usia rata-rata timbulnya adalah 20 tahun. 90% dari patologi adalah pembuluh darah hialin. Pasien datang dengan pembesaran tanpa rasa sakit pada satu kelenjar getah bening, yang tumbuh perlahan-lahan membentuk massa besar mulai dari beberapa sentimeter hingga sekitar 500 px dengan diameter dan dapat terjadi di bagian mana pun dari jaringan limfatik, tetapi kelenjar getah bening mediastinum adalah yang paling sering terjadi, diikuti oleh kelenjar getah bening serviks, aksila, dan abdomen. Sebagian besar dari mereka tidak memiliki gejala sistemik dan dapat bertahan hidup untuk waktu yang lama setelah eksisi, yaitu memiliki perjalanan yang jinak. 10% memiliki patologi jenis sel plasma dan keterlibatan kelenjar getah bening perut sering terjadi, sering disertai dengan gejala sistemik seperti hipotermia atau hipertermia yang berkepanjangan, lesu dan anemia, dll. Gejala-gejala tersebut dapat mereda setelah eksisi bedah dan tidak kambuh lagi.
Tipe multisentrik lebih jarang terjadi dibandingkan tipe fokal dan memiliki usia onset yang lebih lambat, dengan usia rata-rata 57 tahun. Pasien mengalami pembesaran kelenjar getah bening multipel yang mudah menyebar ke kelenjar getah bening superfisial. Penyakit ini berhubungan dengan gejala sistemik (misalnya demam) dan hepatosplenomegali, dan sering bermanifestasi sebagai keterlibatan multisistem seperti sindrom nefrotik, amiloidosis, miastenia gravis, neuropati perifer, arteritis temporalis, sindrom Sjogren (sindrom kering), purpura trombotik trombositopenik, serta reaksi inflamasi pada rongga mulut dan kornea pada 20% hingga 30% pasien. Pada sebagian kecil pasien, adanya polineuropati, pembesaran organ (hati, limpa), endokrinopati, serum monoklonal imunoglobulin, dan lesi kulit merupakan tanda klinis sindrom POEMS. Selain itu, bentuk multisentrik sering kali memiliki perjalanan klinis yang agresif dan rentan terhadap infeksi.
Komplikasi.
Sekitar 1/3 pasien mungkin memiliki sarkoma Kaposi atau limfoma sel B sebagai komorbiditas.
2. Kombinasi patologi neurologis, endokrin dan ginjal, serta sindrom Schegren (sindrom kering) dan purpura trombotik trombositopenik.
VI. Tes
Tes laboratorium
1. Darah tepi Anemia ortokromik ortokromik ringan hingga sedang, beberapa kasus dengan leukositopenia dan/atau trombositopenia juga dapat dimanifestasikan sebagai anemia penyakit kronis yang khas pada jaringan firepot.
2. Gambaran sumsum tulang Beberapa pasien memiliki sel plasma yang meningkat mulai dari 2% hingga 20%, dengan morfologi yang normal.
3, pemeriksaan biokimia darah dan imunologi fungsi hati mungkin tidak normal, dimanifestasikan sebagai kadar aminotransferase serum dan bilirubin meningkat pada beberapa pasien dengan keterlibatan ginjal, kadar kreatinin serum meningkat, imunoglobulin serum meningkat secara poliklonal, lebih sering terjadi, beberapa serum muncul protein M, sedimentasi darah juga meningkat. Beberapa pasien memiliki tes faktor rheumatoid antibodi anti-nuklir dan anti-human globulin yang positif.
4. Urin rutin Protein urin yang sedikit meningkat, atau protein dalam jumlah besar jika terdapat sindrom nefrotik.
Tes lainnya.
Pemeriksaan patologis, X-ray, CT, ultrasound dan EKG dipilih sesuai dengan manifestasi klinis, gejala dan tanda.
Tes terkait: Tes Coombs, gammaglobulin monoklonal, antibodi antinuklear, sel plasma, faktor rheumatoid, kreatinin anhidrida, kuantifikasi protein (urin), trombosit, sedimentasi darah.
Tes tambahan
1. Histopatologi Biopsi kelenjar getah bening yang membesar menunjukkan perubahan patologis spesifik CD yang dijelaskan di atas. Lesi terutama melibatkan jaringan limfoid di mana pun di tubuh dan kadang-kadang dapat memengaruhi jaringan ekstra-nodal Patologi CD dibagi menjadi dua jenis berikut.
(1) tipe pembuluh darah hialin: 80% hingga 90% kelenjar getah bening menunjukkan banyak struktur seperti folikel limfoid yang membesar dalam distribusi yang tersebar. Terdapat beberapa pembuluh darah kecil yang menembus folikel, dengan pembengkakan endotel yang ditandai dan penebalan dinding pembuluh darah, yang kemudian menunjukkan perubahan seperti kaca. Terdapat sejumlah bahan eosinofilik atau hialin yang bervariasi di sekitar pembuluh darah. Folikel dikelilingi oleh beberapa lapisan limfosit yang tersusun secara melingkar, membentuk struktur khusus seperti kulit bawang atau pita kapiler dengan kapiler yang lebih tebal dan limfosit, sel plasma, dan imunoblas di antara folikel. Spesimen besar menunjukkan kelenjar getah bening dengan diameter 3 hingga 175 px, dengan yang lebih besar mencapai 625 px dan beratnya mencapai 700 g
(2) Jenis sel plasma: 10% hingga 20%. Kelenjar getah bening juga menunjukkan hiperplasia folikel tetapi proliferasi limfositik di sekitar pembuluh darah kecil dan folikel jauh lebih sedikit dibandingkan dengan jenis pembuluh darah jernih, dan umumnya tidak ada struktur seperti kulit bawang yang khas. Ciri utama tipe ini adalah proliferasi sel plasma interfolikular yang tidak merata pada semua tingkatan, dengan vesikel Russell yang terlihat, sementara sejumlah kecil limfosit dan imunoblas masih ada. Ini telah digambarkan sebagai fase aktif dari tipe vaskular hialin dan mungkin memiliki pengaturan ulang gen TCRβ atau IgH. Pada sebagian kecil pasien, lesi melibatkan beberapa kelenjar getah bening dengan invasi multi organ ekstra nodal, dan patologi ditandai oleh kedua jenis ini. Sejumlah kecil pasien dengan lesi tunggal yang memiliki ciri-ciri dari kedua tipe juga diketahui memiliki tipe campuran dalam arti lain. Sejumlah kecil pasien dengan tipe sel plasma telah dilaporkan memiliki sarkoma Kaposi, dengan AIDS dengan CD menjadi yang paling umum.
2. Sinar-X, CT, USG dan elektrokardiogram dipilih sesuai dengan presentasi klinis, gejala dan tanda.
VII. Diagnosis
Manifestasi klinis CD tidak spesifik. Siapa pun dengan pembesaran kelenjar getah bening yang jelas dengan atau tanpa gejala sistemik harus memikirkan kemungkinan CD, dan biopsi kelenjar getah bening harus dilakukan untuk mendapatkan perubahan patologis khas CD yang disebutkan di atas untuk menegakkan diagnosis. Berbagai kemungkinan penyakit terkait juga perlu disingkirkan sebelum diagnosis definitif dapat dibuat.
Diagnosis banding.
CD harus dibedakan dari limfoma ganas, hiperplasia reaktif berbagai kelenjar getah bening (sebagian besar disebabkan oleh infeksi virus), plasmacytoma, AIDS, dan penyakit rematik. Mereka memiliki manifestasi klinis dan/atau perubahan patologis yang serupa, dan pemeriksaan patologis yang cermat, termasuk pemeriksaan imunohistokimia, dan deteksi patologi primer tertentu adalah poin utama diferensiasi. Pembesaran kelenjar getah bening pada penyakit ini harus dibedakan dengan penyakit-penyakit berikut.
Limfoma dapat muncul dengan demam yang terus-menerus atau berkala, gatal-gatal umum, splenomegali, dan kekurusan. Perbedaan utamanya adalah patologis, karena penyakit ini ditandai dengan proliferasi pembuluh darah yang signifikan.
2. Limfadenopati angioimunoblastoma adalah penyakit imunoproliferatif non-neoplastik yang abnormal. Secara klinis, penyakit ini paling sering terlihat pada wanita dan muncul dengan demam, pembesaran kelenjar getah bening yang umum dengan ruam dan kulit gatal. Patologi kelenjar getah bening ditandai dengan kerusakan kelenjar getah bening dan proliferasi dinding kapiler sebagai imunoblas. Sel endotel vaskular secara interseluler PAS positif, dengan endapan material amorf dan endapan material eosinofilik tak berstruktur. Biopsi dapat dibedakan.
3. Makroglobulinemia primer Penyakit ini terutama ditandai dengan proliferasi sel limfoplasmatik yang mengeluarkan makroglobulin monoklonal dalam jumlah besar dan infiltrasi yang luas pada sumsum tulang serta organ ekstrameduler. Terdapat sejumlah besar IgM monoklonal dalam serum, tidak ada kerusakan tulang, tidak ada kerusakan ginjal, secara klinis terdapat pembesaran kelenjar getah bening hati dan limpa, sekitar setengahnya dengan hiperviskositas.
Mieloma multipel adalah jenis penyakit sel plasma yang umum terjadi, di mana sel plasma yang berkembang biak (atau sel mieloma) menyusup ke dalam tulang dan jaringan lunak yang menyebabkan serangkaian disfungsi organ, dengan manifestasi klinis berupa nyeri tulang, anemia, gangguan ginjal dan fungsi kekebalan tubuh yang tidak normal, serta hiperkalsemia. Sel-sel mieloma cenderung menyusup ke dalam hati, limpa, kelenjar getah bening, dan ginjal; pembesaran kelenjar getah bening CD terlihat jelas dan dapat dibedakan dengan biopsi kelenjar getah bening.
VIII. Pengobatan
Semua CD fokal harus diangkat melalui pembedahan. Sebagian besar pasien dapat bertahan hidup dalam jangka waktu yang lama dan jarang terjadi kekambuhan. CD fokal tipe sel plasma, jika disertai gejala sistemik, dapat menghilang dengan cepat setelah pengangkatan kelenjar getah bening yang sakit.
Untuk CD multisentrik, jika lesi hanya memengaruhi beberapa lokasi, lesi dapat diangkat melalui pembedahan dan diikuti dengan kemoterapi atau radioterapi. Kemoterapi biasanya digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk limfoma ganas. Transplantasi sel punca hematopoietik autologus juga merupakan pilihan pengobatan.
IX. Prognosis
Prognosisnya baik untuk lesi fokal, tetapi buruk untuk lesi multisentris dengan hipogammaglobulinemia monoklonal dan kecenderungan transformasi ganas atau limfoma.