Wanita modern itu cantik karena dia kurus. Cara terbaik untuk menurunkan berat badan adalah dengan makan lebih sedikit dan bergerak lebih banyak, tetapi hal ini mungkin tampak terlalu sederhana untuk obesitas tingkat kelompok, dan para ilmuwan percaya bahwa strategi yang efektif untuk menurunkan berat badan memerlukan pendekatan multifaset yang menggabungkan ilmu saraf, genetika, dan ilmu perilaku.
Sebuah artikel terbaru di Nature Outlook, berjudul ‘Obesity’, menyajikan temuan penelitian tentang berbagai topik termasuk obesitas dan genetika, obesitas dan microbiome, serta obesitas dan ilmu saraf. Artikel ini menunjukkan bahwa kita tidak benar-benar tahu banyak tentang istilah yang begitu populer, dan sementara kita tahu banyak tentang bagaimana jaringan lemak disimpan dan dibakar, mengapa beberapa orang tampaknya begitu mudah menambah berat badan? Bagaimana cara kerja yang disebut nafsu makan? Dan apakah perubahan mikroba usus merupakan penyebab atau konsekuensi dari obesitas? Ini semua adalah pertanyaan yang belum terjawab.
Obesitas dan genetika
Dua ahli genetika dari University of Cambridge, Stephen O’Rahilly dan Sadaf Farooqi, telah bekerja pada gen yang berhubungan dengan obesitas selama lima belas tahun, dan terobosan besar pertama mereka datang pada tahun 1997 ketika sepasang sepupu yang mengalami obesitas parah dari Pakistan dirujuk kepada mereka untuk evaluasi klinis.
Anak perempuan berusia delapan tahun memiliki berat 86 kg, yang sebanding dengan berat badan seorang pria jangkung, dan anak laki-laki berusia sepuluh tahun lainnya memiliki berat 115 kg. Mereka merasa lapar, tidak peduli berapa banyak yang mereka makan.
O’Rahilly dan Farooqi memberi mereka analisis darah cepat dan menemukan bahwa kedua anak itu kekurangan leptin, hormon yang mengatur nafsu makan, dan para ilmuwan menemukan bahwa sepupu-sepupu itu memiliki mutasi pada gen yang menghasilkan leptin, gen ob, yang baru saja ditemukan.
Ini adalah pertama kalinya memang terbukti bahwa gen kita menyebabkan obesitas.
”Obesitas adalah salah satu bentuk yang paling kuat dipengaruhi secara genetik yang kita manusia miliki,” kata O’Rahilly. Eksperimen kembar klasik yang dilakukan pada tahun 1980-an dan 1990-an menunjukkan bahwa 40C70% perbedaan ukuran tubuh disebabkan oleh faktor genetik.
Selama bertahun-tahun, sejumlah gen obesitas telah diidentifikasi, seperti gen FTO, dan para ilmuwan percaya bahwa mutasi pada gen FTO adalah salah satu penentu genetik terkuat dari risiko obesitas pada manusia, dan untuk memahami kaitan di antara keduanya, para peneliti telah melakukan penelitian ekstensif tentang mutasi intron pada gen FTO.
Tahun ini, hasil penting dicapai ketika para peneliti dari University of Chicago dan yang lainnya memetakan perilaku sejumlah promotor yang diposisikan dalam sejuta pasang basa di kedua sisi gen FTO. Pada otak tikus dewasa, para peneliti menemukan bahwa promotor yang menghidupkan FTO tidak berinteraksi dengan intron FTO terkait obesitas. Dengan menggunakan data dari 135 sampel otak dari individu-individu keturunan Eropa, mereka menemukan bahwa mutasi pada intron FTO yang memengaruhi berat badan dikaitkan dengan ekspresi IRX3, tetapi tidak dengan ekspresi diri FTO. Intron FTO yang terkait obesitas bertindak sebagai elemen regulasi untuk meningkatkan ekspresi IRX3, tetapi gen FTO itu sendiri tampaknya tidak berperan dalam interaksi ini.
Untuk menguji peran IRX3, para peneliti membuat tikus rekayasa yang tidak memiliki gen IRX3. Tikus-tikus ini secara signifikan lebih kurus dibandingkan dengan tikus normal mereka. Mereka sekitar 30% lebih ringan, terutama karena berkurangnya lemak.
Penurunan berat badan terjadi meskipun tingkat asupan makanan dan aktivitas fisik normal. Ketika diberi makan diet tinggi lemak, tikus yang kekurangan IRX3 mempertahankan berat badan dan kadar lemak yang sama seperti pada diet normal. Tikus yang kekurangan IRX3 memiliki adiposit yang lebih kecil dan peningkatan kadar lemak coklat yang diamati. Selain itu, tikus-tikus ini lebih mampu memproses glukosa.
Studi ini menunjukkan bahwa beberapa elemen terkait obesitas dalam FTO berinteraksi dengan gen distal IRX3, yang tampaknya merupakan gen obesitas fungsional, dan bahwa gen FTO itu sendiri tampaknya hanya memiliki efek perifer pada obesitas.
Selain pengaruh genetik dalam genom, pewarisan epigenetik juga berkontribusi pada pewarisan obesitas, dan meskipun hanya ada sedikit bukti untuk risiko obesitas lintas-representasi, beberapa ilmuwan telah menemukan hubungan, seperti ahli epigenetik Washington State University Michael
Skinner, misalnya, menemukan bahwa paparan tikus hamil terhadap sejumlah polutan menyebabkan keturunannya menjadi gemuk, dan para peneliti menunjukkan bahwa perubahan epigenetik ini terlihat pada sperma.
Penelitian ini tidak dapat direplikasi pada manusia, tetapi membantu kita untuk mendapatkan pemahaman yang lebih dalam tentang kesehatan kita, dan kesehatan generasi berikutnya.
Obesitas dan mikrobioma
Beberapa tahun yang lalu, ahli mikrobiologi Profesor Liping Zhao dari Shanghai Jiao Tong University membantu seorang pasien dengan BMI 58,8, tingkat yang mengindikasikan obesitas ekstrem, dan setelah enam bulan pengobatan, pasien tersebut telah kehilangan lebih dari 50 kg dan bakteri yang disebut Enterobacter telah ditemukan dalam sampel fesesnya setelah Bakteri ini menempati 35% saluran usus pasien ini.
Pengurangan bakteri ini mungkin tidak tampak mengesankan seperti penurunan berat badan pasien ini, tetapi Profesor Zhao dan banyak peneliti lainnya percaya bahwa flora usus manusia, sekitar 1.000 spesies bakteri di saluran pencernaan kita, sangat penting dalam mengatur berat badan.
Bukan hanya kalori yang menentukan apakah seseorang mengalami obesitas atau tidak,” kata Profesor Zhao, menambahkan bahwa untuk menurunkan berat badan, “kebutuhan nutrisi dari bakteri menguntungkan di saluran pencernaan bagian bawah juga perlu diperhitungkan”. Demikian pula, pola makan yang sehat juga dapat mencegah obesitas.
Profesor Liping Zhao sebelumnya telah mengidentifikasi jenis bakteri usus yang disebut Enterobacter cloacae sebagai salah satu penyebab obesitas. Para peneliti menemukan bahwa bakteri ini hadir dalam jumlah besar di usus relawan manusia yang mengalami obesitas morbid. Para peneliti kemudian menyuntikkan bakteri selama periode 10 minggu ke tikus yang tidak akan bertambah berat badannya dengan diet tinggi lemak dan menemukan bahwa ketika diberi diet kaya, tikus-tikus tersebut menjadi kelebihan berat badan. Itu juga mampu menyebabkan peradangan dan resistensi insulin pada tikus, serta mematikan gen yang diperlukan untuk membakar lemak dan mengaktifkan gen yang diperlukan untuk mensintesisnya.
Dan dalam satu uji klinis, seorang pasien diberi rejimen makanan yang menyebabkan penurunan berat badan lebih dari 30 kilogram setelah sembilan minggu, dan keberadaan Enterobacter cloacae dalam usus pasien berkurang ke tingkat yang “tidak terdeteksi”.
Hubungan antara mikroorganisme ini dan obesitas menjadi lebih jelas seiring dengan kemajuan penelitian microbiome, dan tahun lalu, sebuah tim peneliti internasional gabungan yang dipimpin oleh Institut Ilmu Pertanian Prancis (INRA) menggunakan analisis DNA canggih dan metode bioinformatika untuk memetakan flora usus manusia.
Studi ini menunjukkan bahwa semakin rendah jumlah dan keragaman flora usus, semakin banyak orang yang mengalami obesitas dibandingkan dengan yang lain. Flora yang berpotensi menyebabkan peradangan ringan pada saluran pencernaan dan di seluruh tubuh mendominasi tubuh mereka. Sampel darah mencerminkan hal ini, mengungkapkan bahwa orang-orang ini berada dalam keadaan peradangan kronis. Kita tahu dari penelitian lain bahwa keadaan inflamasi kronis ini memengaruhi metabolisme dan meningkatkan risiko diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular.
Obesitas dan ilmu saraf
Banyak orang percaya bahwa makan berlebihan disebabkan oleh kurangnya kemauan, tetapi perilaku makan sebenarnya diatur oleh biologi yang sangat kuat, seperti yang diakui oleh ahli saraf Bradford Lowell dari Beth Israel Deaconess Medical Centre pada tahun 1970-an ketika ia menggoreskan luka kecil pada otak tikus dengan harapan menemukan daerah otak yang terkait dengan obesitas. Setelah hewan-hewan ini mulai makan berlebihan dan menjadi sangat gemuk, Lowell “kagum menemukan bahwa lesi sekecil itu bisa memiliki efek yang begitu besar.”
Tiga puluh tahun yang lalu, hanya ada sedikit cara untuk mempelajari mekanisme ini di otak, dan hanya melalui metode luka Lowell, tetapi pada tahun 1989, pengembangan teknik knockout tikus, dan teknik knockout bersyarat Cre/lox, memberi para ilmuwan pemahaman yang lebih dalam tentang fungsi neuron, dan dalam beberapa tahun terakhir, metode optogenetik dan kemogenetika telah membantu mempelajari sirkuit saraf yang mengatur pemberian makan.
Selain itu, jam biologis juga terkait erat dengan obesitas, dengan satu penelitian menunjukkan bahwa sistem sinyal penting di otak mengontrol nafsu makan, pengeluaran energi, dan komposisi lemak tubuh. Salah satu gen spesifik ini menentukan seberapa gemuk atau kurusnya tubuh.
Di otak manusia, neurotransmitter NPY bekerja pada empat reseptor permukaan sel yang terkenal (Y1, Y2, Y4, dan Y5) untuk memicu efek sistem NPY. Pada otak tikus, terdapat juga peran reseptor Y6, yang diproduksi di wilayah kecil otak yang bertanggung jawab untuk mengatur jam biologis dan produksi hormon pertumbuhan. Studi baru ini menunjukkan bahwa reseptor Y6 memiliki efek mendalam pada komposisi lemak tubuh tikus.
Para peneliti menemukan bahwa gen Y6 sangat terekspresikan dalam nukleus supraoptik hipotalamus, suatu wilayah yang mengontrol ritme sirkadian tubuh dan juga mengatur metabolisme makanan dengan ketat. Selain itu, gen Y6 mendorong ekspresi tingkat tinggi peptida spesifik, termasuk vasoactive intestinal peptide (VIP), yang mengontrol pelepasan hormon pertumbuhan.