Sebelum vaksin ini dapat disetujui, FDA harus mengetahui dengan jelas tentang keamanan dan kemanjurannya. Baik Gardasil maupun Cervarix telah diuji pada puluhan ribu manusia di AS dan negara-negara lain, dan sejauh ini tidak ada reaksi merugikan yang serius yang diamati. Masalah yang paling umum adalah rasa sakit dan reaksi lokal di tempat suntikan. Hal ini dijelaskan dalam artikel: fenomena ini tidak berbeda dengan vaksinasi lainnya. Tidak ada cukup bukti untuk membuktikan bahwa vaksinasi ini aman selama kehamilan dan oleh karena itu vaksinasi tidak dianjurkan selama kehamilan. Tinjauan keamanan baru-baru ini dari FDA dan CDC menyimpulkan bahwa efek samping yang serius terjadi selama uji coba keamanan sebelum pemasaran Gardasil, tetapi kejadiannya tidak berbeda dengan vaksin lainnya. Namun, trombosis vena dan sinkop tampaknya lebih sering terjadi dibandingkan dengan vaksin lainnya. FDA dan CDC mengingatkan penyedia layanan kesehatan bahwa semua orang yang divaksinasi harus duduk atau berbaring setidaknya selama 15 menit selama vaksinasi untuk mencegah jatuh dan cedera.