Hemangioma infantil (IH) adalah tumor jinak yang paling umum terjadi pada bayi, dengan insidensi hingga 10% pada anak berkulit putih dan rasio pria:wanita 1:3. Insidensi pada bayi baru lahir prematur atau berat lahir rendah dapat mencapai 22% hingga 30%. Hal ini diikuti oleh periode karakteristik regresi spontan, yang dapat berlangsung hingga 5-6 tahun. Akhirnya, ada periode pemulihan yang berlangsung sekitar 10 tahun, yang ditandai dengan penggantian jaringan pembuluh darah secara bertahap oleh jaringan fibrofatty. Meskipun hemangioma ditandai dengan regresi spontan, kebutuhan mereka akan pengobatan masih menjadi kontroversi. Namun, literatur terbaru menunjukkan bahwa pada praktiknya, hampir 50% pasien dengan hemangioma terus mengalami gejala sisa kosmetik seperti pelebaran kapiler, pembentukan bekas luka, jaringan fibrofatty residual dan atrofi epitel pada usia dewasa. Sejumlah kecil hemangioma yang berkembang biak dengan cepat dengan komplikasi serius juga dapat menyebabkan gangguan fungsional yang serius dan bahkan kondisi yang mengancam jiwa. Menurut pedoman tahun 2005 untuk diagnosis dan pengobatan hemangioma dan malformasi vaskular dari Komite Bedah Mulut dan Maksilofasial dari Chinese Society of Oral Medicine, kondisi-kondisi berikut ini harus ditangani dengan segera dan agresif: 1) pertumbuhan IH yang cepat dengan fungsi organ yang mengancam nyawa atau fungsi organ yang penting di area penting seperti mulut dan wajah; 2) IH dengan perdarahan, infeksi atau ulserasi; 3) IH dengan trombositopenia Sindrom Kasabach-Merritt. Saat ini, metode pengobatan utama untuk hemangioma adalah terapi obat, terapi laser dan pembedahan. Namun, pada kasus IH yang besar dan parah dengan komplikasi yang parah, pengobatan farmakologis tidak diragukan lagi adalah yang paling efektif dan cepat. Ulasan ini memperkenalkan obat-obatan yang umum digunakan dalam bidang pengobatan IH dan mekanisme kerjanya, serta memberikan beberapa referensi untuk rasionalisasi lebih lanjut pengobatan IH di masa depan. 1. Terapi Glukokortikoid Glukokortikoid telah menjadi obat pilihan untuk pengobatan IH yang parah sejak tahun 1960-an. Hemangioma yang berhubungan dengan gagal jantung kongestif, trombositopenia, yang memengaruhi fungsi penting seperti penglihatan atau pernapasan, dan lesi yang terletak di area anatomis yang rentan terhadap malformasi merupakan indikasi untuk terapi hormon oral. Sebuah penelitian retrospektif menemukan bahwa selama pengobatan dengan glukokortikoid, sepertiga dari anak-anak dengan IH memiliki lesi yang mengalami kemunduran yang nyata, sepertiga lainnya memiliki lesi stabil yang tidak berkembang, dan sepertiga terakhir tidak sensitif terhadap terapi glukokortikoid. Ada dua jenis pengobatan glukokortikoid oral yang tersedia. Yang pertama adalah prednison dosis tinggi oral sistemik, biasanya dengan dosis 2-4mg/kg/d, diminum sekali sehari di pagi hari. Jika IH berhenti tumbuh atau mengecil dalam waktu 2 minggu, dosis yang sama dilanjutkan; jika efeknya tidak signifikan, dosis ditingkatkan menjadi 5 mg/kg/d dan efeknya dievaluasi lagi setelah 2 minggu. Dosis dikurangi secara bertahap selama 6 sampai 8 minggu pertama sampai dihentikan. Metode lain pemberian glukokortikoid adalah injeksi IH intra-lesional lokal. Yang paling umum digunakan adalah tretinoin dan betametason. Dosis maksimum 20mg tretinoin dan 3mg betametason biasanya digunakan untuk mengurangi efek samping glukokortikosteroid pada tubuh. Menurut prinsip farmakokinetik obat, biasanya campuran tretinoin dan betametason disuntikkan lagi dengan selang waktu 4 hingga 6 minggu setelah suntikan pertama, dan biasanya diperlukan 3 hingga 4 suntikan untuk secara efektif mengontrol perkembangan IH yang cepat. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa IH dengan ukuran lesi yang berbeda memiliki tingkat efektivitas yang berbeda untuk pengobatan glukokortikoid topikal dan sekitar 30% pasien dengan IH memiliki kecenderungan untuk perluasan lesi lebih lanjut selama tapering glukokortikoid dan memerlukan pengobatan berulang. Secara keseluruhan, IH lebih dari 60% efektif dengan injeksi glukokortikosteroid topikal. Bahkan dengan terapi glukokortikosteroid sistemik jangka pendek, terdapat sejumlah efek samping yang umum terjadi karena dosis pengobatan yang tinggi. Ini termasuk gangguan tidur, hipereksitabilitas, obesitas sentripetal, penekanan adrenokortikal, dan retardasi pertumbuhan. Dibandingkan dengan terapi glukokortikoid sistemik untuk IH, injeksi glukokortikoid lokal intra-lesional jauh lebih kecil kemungkinannya untuk menyebabkan efek samping sistemik. Namun, penting untuk diperhatikan bahwa terdapat risiko oklusi arteri retina ketika glukokortikoid disuntikkan secara lokal ke dalam IH periorbital. Glukokortikoid efektif dalam mengobati IH terutama dengan mendorong apoptosis cepat sel endotel vaskular IH, yang menurut beberapa penelitian dapat dicapai melalui peningkatan regulasi genom sitokrom mitokondria. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa glukokortikoid dapat menginduksi diferensiasi sel endotel vaskular dengan menghambat reseptor preadiposit, penghambat adipositas, dan memungkinkan lesi IH secara bertahap digantikan oleh lemak. Glukokortikoid juga dapat digunakan untuk menginduksi konversi sel jaringan mesenkim menjadi adiposit dengan menginduksi reseptor aktif peroksidase. Tentu saja, ketika mekanisme ini lebih jelas, perkembangan lebih lanjut akan dilakukan dalam pengobatan individual IH dengan glukokortikoid. 2. Pengobatan dengan interferon Interferon digunakan untuk terapi antivirus terutama pada pasien yang mengalami defisiensi imun sebelum digunakan untuk pengobatan IH. Ini telah digunakan dalam pengobatan IH dan telah menjadi obat lini kedua dalam pengobatan IH selama hampir 20 tahun. Ada dua jenis interferon: interferon-2α dan interferon-2β. Interferon-2α adalah obat utama yang digunakan untuk mengobati IH. Interferon-2α umumnya digunakan sebagai dosis awal 1 juta U per meter persegi luas permukaan tubuh yang diberikan secara subkutan sekali sehari dan kemudian ditingkatkan menjadi 3 juta U per meter persegi luas permukaan tubuh yang diberikan secara subkutan sekali sehari selama 6 hingga 12 bulan. Penggunaan interferon-2α pada anak-anak dengan IH yang gagal terapi glukokortikoid lebih dari 90% efektif. Namun, pada sebagian besar anak-anak dengan IH yang lahir prematur, beberapa lesi pulih kembali setelah penghentian interferon-2α, yang mengakibatkan perlunya pengobatan ulang. Interferon-2α juga dapat diberikan secara intradermal dengan menyuntikkan 3 juta U per meter persegi luas permukaan tubuh sekali sehari selama minggu pertama dan kemudian sekali seminggu selama rata-rata 6 hingga 8 minggu. Keuntungannya adalah pengobatan yang singkat dan sedikit komplikasi. Efek samping terapi interferon termasuk demam, gejala mirip flu, reaksi gastrointestinal, ruam, dan peningkatan sementara enzim hati. Semua efek samping ini dapat pulih setelah penghentian obat. Efek samping yang paling serius dari terapi interferon adalah neurotoksisitas, terutama pada korteks saraf pusat, dengan komplikasi yang paling serius adalah kelumpuhan anggota gerak bilateral spastik yang tidak dapat disembuhkan, yang terjadi bahkan setelah interferon-2α dihentikan. Namun, telah diamati bahwa efek samping neurotoksik cenderung terjadi di kemudian hari selama pengobatan, sehingga terjadinya neurotoksisitas mungkin terkait dengan durasi pengobatan dan bukan dengan dosis maksimum obat. Oleh karena itu, penggunaan interferon dalam pengobatan IH harus dibatasi pada obat lini kedua, dan pemeriksaan neurologis serta tes fungsi hati harus dilakukan secara rutin selama pengobatan untuk memungkinkan deteksi dini efek samping. Obat lain, imiquimod, telah digunakan secara eksternal dalam beberapa tahun terakhir untuk mengobati bentuk IH yang dangkal dengan hasil yang baik. Krim imiquimod adalah obat imunomodulator topikal pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan kutil kelamin eksternal pada tahun 1997. Penggunaan imiquimod untuk pengobatan hemangioma infantil pertama kali dilaporkan oleh Martinez pada tahun 2002. Menurut penelitian tersebut, imiquimod terutama bertindak sebagai penginduksi interferon. Dalam percobaan in vitro, interferon-2α ditemukan untuk menghambat proliferasi tumor hemangioma dengan menghambat migrasi sel endotel pembuluh darah. Meskipun interferon efektif dalam pengobatan IH yang parah di mana terapi glukokortikoid tidak efektif, interferon hanya dapat diklasifikasikan sebagai agen lini kedua dalam pengobatan IH karena potensi efek samping yang tidak dapat diprediksi. 3. Obat anti-tumor Saat ini, obat anti-tumor utama yang digunakan untuk mengobati IH adalah pinamisin dan vinkristin. Mekanisme utama vincristine adalah menghambat mitosis inti sel, dan umumnya digunakan dalam kemoterapi untuk berbagai tumor ganas. Telah terbukti bahwa vincristine dapat digunakan untuk mengobati IH di mana terapi glukokortikoid tidak efektif atau tidak dapat ditoleransi. Dosis vincristine untuk IH adalah 0,05 mg hingga 0,75 mg per meter persegi luas permukaan tubuh, diberikan secara intravena setiap 2 hingga 3 minggu, dan dapat diberikan 3 hingga 4 kali secara berurutan. Efek samping utama vincristine adalah neurotoksisitasnya dan beberapa pasien mungkin mengalami refleks tendon dalam yang berkurang atau tidak ada, obstruksi usus lumpuh, dan nyeri tulang. Penting untuk dicatat bahwa bayi dan anak-anak dapat mentoleransi neurotoksisitas vincristine lebih baik daripada orang dewasa, jadi jika neurotoksisitas terjadi pada bayi dan anak-anak, hal itu tidak terlihat jelas. Selain itu, efek samping yang kurang umum termasuk alopecia dan demam dan ruam. Vincristine memiliki efek iritasi jaringan lokal dan obat tidak boleh bocor, jika tidak maka dapat menyebabkan nekrosis lokal. Mengingat efek samping ini, perlu dilakukan konsultasi dengan ahli onkologi pediatrik, pemeriksaan neurologis rutin secara teratur, dan tes darah lengkap saat memberikan vinkristin pada anak dengan IH. Vincristine dapat menghambat proliferasi sel endotel vaskular dengan menghambat mitosis nuklir, yang terutama diimplementasikan dengan mencegah polimerisasi tubulin berserabut pada pembelahan sel pertengahan dan pada akhirnya dapat menyebabkan apoptosis sel endotel vaskular. Model eksperimental telah menunjukkan bahwa vincristine dosis kecil dapat menghambat angiogenesis, menunjukkan bahwa vincristine mungkin terlibat dalam menginduksi jalur apoptosis akhir IH dalam pengobatan IH. Obat antitumor kedua untuk pengobatan IH adalah Pingyangmycin. Pingyangmycin adalah obat antitumor yang diisolasi dari kultur Actinomyces. Mekanisme farmakologis utamanya adalah penghambatan pengikatan DNA sehingga dihancurkan, selain itu juga memutus untai tunggal DNA, sehingga dapat menghancurkan cetakan DNA dan mencegah replikasi DNA. Suntikan intratumoral Pingyangmycin dapat digunakan, terutama pada pasien yang memiliki hasil yang buruk dengan terapi hormon oral dan yang IH-nya mengalami remisi, dengan efisiensi keseluruhan hingga 90%. Suntikan lokal terutama diindikasikan untuk lesi kecil yang lebih terbatas dan memiliki kemanjuran yang serupa dengan terapi hormon oral, tetapi mengurangi efek samping sistemik yang terkait dengan terapi hormon oral. Injeksi intratumoral Pingyangmycin diindikasikan untuk pengobatan hemangioma berukuran kecil hingga sedang. Konsentrasi massa Pingyangmycin adalah 1 hingga 2 mg / mL dan dosisnya tidak boleh melebihi 8 mg per injeksi. Efek samping dari Pingyangmycin mungkin termasuk demam, reaksi gastrointestinal, reaksi kulit seperti hiperpigmentasi dan penebalan keratosis, rambut rontok, dan parestesia ekstremitas. Obat ini memiliki kemungkinan kecil menyebabkan bahan kimia dan pneumonia atau fibrosis paru, tetapi harus diperhatikan untuk memeriksa paru-paru selama penggunaan obat dan menghentikannya jika terjadi perubahan seperti pneumonia. Propranolol telah terbukti efektif dalam mengendalikan proliferasi IH yang parah dan mendorong regresi dalam pengobatan anak-anak dengan kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Propranolol adalah penghambat reseptor beta-adrenergik non-selektif. Propranolol oral aman dan efektif dalam pengobatan IH proliferatif, dengan efek samping yang jauh lebih sedikit dibandingkan glukokortikoid, dan telah menjadi obat pilihan bagi beberapa dokter. Ini mungkin menjadi obat lini pertama untuk pengobatan IH yang parah dalam waktu dekat. Propranolol telah ditemukan untuk menurunkan regulasi faktor pertumbuhan pembuluh darah, mengurangi ekspresi metaloproteinase dan menginduksi apoptosis pada sel endotel pembuluh darah. Namun, mekanisme kerja dan pengobatan IH yang spesifik perlu diselidiki lebih lanjut. Sebagian besar dokter percaya bahwa propranolol dapat digunakan dalam pengobatan IH dengan pengobatan berikut: 2-3 mg/kg/d, semuanya dibagi menjadi 2 hingga 3 dosis oral. Biasanya yang terbaik adalah memantau tanda-tanda vital mereka, terutama tekanan darah, detak jantung, pernapasan dan glukosa darah, di rumah sakit selama 24 jam pertama pengobatan. Perjalanan pengobatan dapat berlangsung selama 2 hingga 8 bulan. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa sebagian besar anak-anak dengan IH terkontrol dengan baik hanya dengan dosis kecil propranolol 1-1,5 mg / kg / hari, tetapi pada wanita dengan IH, dosis propranolol hingga 2 mg / kg / hari mungkin diperlukan [34]. Selain obat oral, gel yang terbuat dari larutan oftalmik timolol maleat 0,5% juga telah digunakan secara eksternal untuk mengobati IH dengan beberapa keberhasilan. Meskipun beta-blocker telah menunjukkan profil keamanan yang baik setelah penggunaan jangka panjang secara luas pada anak-anak dengan penyakit kardiovaskular, penggunaan jangka panjang pada banyak bayi prematur dengan IH memerlukan kehati-hatian. Potensi efek samping propranolol termasuk bronkospasme (terutama pada pasien dengan penyakit responsif saluran napas), gagal jantung kongestif, depresi, mual, muntah, kram perut, gangguan tidur, bradikardia, hipotensi, dan hipoglikemia, terutama pada orang yang memiliki hipotensi atau hipoglikemia biasa. Beberapa anak dengan IH yang telah diobati dengan glukokortikoid selama beberapa waktu mungkin memiliki sisa penekanan adrenal yang meningkatkan risiko hipoglikemia. Telah ditemukan bahwa kepadatan reseptor angiotensin di dinding pembuluh darah lebih tinggi pada lesi kulit dengan IH dibandingkan dengan pembuluh darah normal. Sebaliknya, beta-blocker vaskular menghambat aktivitas renin, dan aktivitas renin yang rendah mengurangi kadar angiotensin. Dapat disimpulkan bahwa menurunkan kadar angiotensin menghambat proliferasi sel endotel pembuluh darah dan mempercepat apoptosis. Tentu saja, hipotesis ini perlu dikonfirmasi oleh penelitian lebih lanjut. Kesimpulannya, IH merupakan tumor yang paling umum terjadi pada bayi dan anak-anak, dan dengan kemajuan pengobatan modern, prognosis dan hasil pengobatan IH akan semakin membaik. Karena sebagian besar IH ditemukan di kepala dan wajah, dampak psikologis dari IH yang terjadi pada wajah, terutama jika secara estetika menodai, mendukung pengobatan agresif pada kelompok anak-anak ini. Kami percaya bahwa meskipun kemanjuran pengobatan farmakologis untuk IH sudah mapan, hanya ada sedikit penelitian prospektif tentang pengobatan farmakologis untuk IH. Oleh karena itu, pengobatan ini memerlukan indikasi yang ketat dan pemantauan ketat pasca-pengobatan, serta memberi tahu keluarga pasien tentang karakteristik penyakit dan pengobatan. Untuk IH, jika pengobatan diindikasikan, konsultasi spesialis dengan dokter yang berpengalaman harus dilakukan pada tahap awal perkembangan penyakit untuk menentukan pilihan pengobatan, daripada menunggu sampai lesi berkembang ke titik di mana hal itu berdampak buruk pada anak.