Stenosis arteri karotis dan arteri vertebralis adalah lesi klinis yang umum dan disebabkan oleh aterosklerosis pada sekitar 95% pasien. Perawatan bedah stenosis karotis meliputi pengangkatan plak aterosklerotik konvensional dan angioplasti endovaskular invasif minimal. Apakah stenting dapat menggantikan prosedur konvensional akan tergantung pada keamanan dan restenosis setelah implantasi stent. Hasil klinis stenting skala besar stenosis arteri karotis telah menunjukkan tingkat restenosis masing-masing 1,99% dan 3,46% pada 6 dan 12 bulan. Artikel ini menyajikan ikhtisar komprehensif tentang kemajuan penelitian terbaru dalam mekanisme dan pengobatan restenosis setelah stenting endovaskular. Perkembangan restenosis adalah hasil dari ketidakseimbangan dalam homeostasis proses perbaikan setelah cedera intimal. Inti dari restenosis adalah respons penyembuhan terhadap cedera arteri, suatu proses biologis kompleks yang dimediasi oleh serangkaian zat vasoaktif dan faktor pertumbuhan. Migrasi, proliferasi dan sekresi sel otot polos pembuluh darah (VSMC) adalah tiga aspek penting dari proliferasi endotel, di mana cedera sel endotel adalah inisiator restenosis. (a) Hiperproliferasi sel otot polos pembuluh darah (VSMC) Cedera sel endotel, pelepasan dan paparan membran basal menyebabkan agregasi trombosit dan sekresi faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF), faktor pertumbuhan fibroblast (hFGF) dan faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF) dalam hubungannya dengan endotelium yang terluka, yang bekerja pada reseptor masing-masing pada VSMC di lokasi cedera melalui beberapa jalur yang menyebabkan Penurunan apoptosis VSMC juga terlibat dalam proses ini. (ii) Aktivasi mekanisme koagulasi yang mengarah ke trombosis lokal Terutama karena kerusakan angioplasti pada sel endotel, yang mengakibatkan robeknya intima, paparan intima, pelepasan berbagai molekul vasoaktif, promosi vasokonstriksi, dan promosi adhesi trombosit di daerah yang terluka, sekresi faktor koagulasi, aktivasi trombin dan dengan demikian promosi trombosis lokal, yang biasanya terjadi dalam waktu 24 jam setelah stenting endovaskular. Biasanya terjadi dalam 24 jam setelah pemasangan stent endovaskular, dan mekanisasi trombotik adalah salah satu penyebab restenosis. Selain itu, kerusakan pada endotelium dapat menghasilkan faktor inflamasi seperti kemokin monosit, yang mendorong adhesi dan infiltrasi sel inflamasi dan menyebabkan respons inflamasi lokal. (iii) Remodelling vaskular Penelitian telah menunjukkan bahwa proliferasi VSMC awal setelah angioplasti sering terjadi dalam waktu 2 minggu setelah pembedahan, tetapi penebalan endotel tetap ada sampai 12 minggu, sehingga remodelling vaskular memainkan peran penting dalam perkembangan restenosis. Remodelling vaskuler adalah proses fisiologis perbaikan vaskuler dan hasil dari remodelling adalah perubahan volume vaskuler total, khususnya di dalam lempeng endoelastik. Matriks ekstraseluler (ECM) memainkan peran utama dalam proses revaskularisasi. Selain mendukung dan menghubungkan sel-sel jaringan, ECM juga terlibat dalam transduksi sinyal yang kompleks dan regulasi fungsional, terutama VSMC. Selain itu perubahan hemodinamik lokal terjadi setelah pemasangan stent, yang dimanifestasikan oleh geser vaskular lokal yang secara signifikan lebih rendah daripada tingkat pra operasi dan tubuh itu sendiri mengalami retraksi lokal dinding pembuluh darah. Pencegahan dan pengendalian restenosis Menanggapi faktor-faktor yang disebutkan di atas untuk terjadinya restenosis, metode pencegahan dan pengendalian yang sesuai telah dihasilkan. Karena faktor pemicu restenosis setelah pemasangan stent adalah kerusakan endotel dan intimal, maka mencegah atau mengurangi kerusakan intimal adalah tindakan pertama yang harus dilakukan, seperti tidak memblokir pembuluh darah terlalu lama, mempertahankan infus terus menerus selama operasi, menggunakan balon untuk mengeluarkan embolus jika perlu, memilih stent dengan panjang dan diameter yang tepat, dan melakukan pra-ekspansi dan pasca-ekspansi jika perlu, dan mengupayakan “tidak ada kerusakan” atau “kerusakan yang lebih sedikit”. Stent harus memiliki panjang dan diameter yang tepat, pra-dilatasi dan pasca-dilatasi jika perlu, dan dioperasikan “non-invasif” atau “minimal”. Metode lainnya termasuk: terapi gen, modifikasi stent, radioterapi, terapi obat, dll. (i) Terapi gen Semua proses restenosis merupakan target potensial untuk terapi molekuler. Strategi utamanya adalah memodifikasi sel target, sel endotel D, sehingga mereka mengekspresikan gen spesifik yang memberikan efek penghambatan pada restenosis. Target molekuler utama adalah gen bunuh diri sel (gen TK dan CD), gen pengatur siklus sel (penghambat CDK P21, P27, P53), gen anti-trombotik (aktivator fibrinogen jaringan, faktor anti-platelet 2a/2b), gen yang meningkatkan sintesis oksida nitrat (misalnya gen NO synthase), sitokin yang menghambat proliferasi sel otot polos, sel endotel vaskular faktor pertumbuhan, faktor pertumbuhan fibroblast dasar antisense (bFGF), faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF), gen asam nukleat antisense yang menghambat proliferasi otot polos pembuluh darah. Yang lainnya, seperti inhibitor HMG CoA antioksidan, mengurangi matriks ekstraseluler, sementara integrin, gen vasodilator dan gen faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), bertindak pada berbagai aspek pembentukan restenosis (termasuk proliferasi endotel dan remodelling vaskular) dengan berbagai efek biologis, sambil memperkuat efek biologisnya dengan mekanisme parakrin. Studi terbaru telah menggunakan suntikan lokal gen superoksida dismutase EC-SOD superoksida ke dalam sel endotel vaskular di luar stent di lokasi cedera vaskular, yang dapat mensekresikan SOD dan menunjukkan efek anti-stenosis melalui tindakan antioksidan. Ekspresi PKG yang dimediasi Adenovirus untuk mengaktifkan PKG mengurangi neovaskularisasi dan mengurangi restenosis. cGMP terlibat dalam apoptosis, relaksasi otot polos pembuluh darah, dan mengurangi proliferasi dan migrasi sel terutama melalui jalur PKG. Pembangunan adenovirus generasi baru untuk meningkatkan penargetannya, sekaligus mengurangi imunogenisitas dan toksisitas virus, meningkatkan efisiensi transfer gen, menyaring gen target yang lebih tepat, dan menggunakan multi-gen, terapi gen kombinasi multi-tautan adalah arahnya, dan diyakini bahwa terapi gen untuk mencegah restenosis akan memungkinkan untuk memasuki klinik dan mencapai kemanjuran yang signifikan. (ii) Terapi radiasi endovaskular Beberapa penelitian menunjukkan bahwa risiko restenosis arteri selama 5 tahun secara signifikan lebih rendah apabila brakiterapi endovaskular digunakan selama angioplasti daripada apabila tidak ada terapi radiasi yang digunakan, dan efeknya dapat bertahan selama lebih dari 5 tahun. Metode penyinaran umumnya penyinaran eksternal dan endoluminal menggunakan radiasi gamma dan beta. Kemanjuran klinis penyinaran pada dosis antara 15 dan 20 Gy umumnya dianggap positif. Pengamatan eksperimental dan tindak lanjut klinis telah menunjukkan bahwa radioterapi dapat memiliki beberapa efek samping seperti trombosis, restenosis ujung, endotelisasi tertunda dan aneurisma. Mekanisme utama penghambatan restenosis oleh radioterapi diperkirakan sebagai penghambatan migrasi VSMC, induksi blok fase G1 dan akibatnya penghambatan proliferasi VSMC. Di sisi lain, radioterapi mempengaruhi remodelling arteri, terutama dengan menghambat proliferasi sel otot polos mesangial dan epikardial oleh radioterapi. Peran apoptosis dalam proses ini tidak pasti. Efek penghambatan radiasi pada makrofag adalah mekanisme utama dimana radiasi menghambat VSMC. Demikian pula terapi radiasi menghasilkan pengurangan fibril kolagen dan kandungan matriks ekstraseluler, plak ateromatosa yang lebih kecil dan penipisan mesothelium yang mendukung remodelling vaskular dan penghambatan vasokonstriksi akhir. (iii) Terapi fotodinamik Dalam beberapa tahun terakhir, aplikasi laser dan iradiasi lokal intraluminal UV untuk mencegah restenosis telah menarik perhatian praktisi klinis. Penggunaan terapi kinetik intravaskular dapat mencegah hiperplasia endotel dan remodelling vaskular setelah angioplasti. Satu studi menggunakan PAD-S31 sensitiser baru untuk menyelidiki efek terapi kinetik ultrasound pada hiperplasia neointimal setelah penempatan stent, dan menunjukkan bahwa PAD yang dikombinasikan dengan perawatan ultrasound secara signifikan menghambat hipertrofi neointimal. Hal ini menunjukkan bahwa PDT memiliki kemampuan untuk menghambat restenosis yang merugikan tanpa peradangan sekunder dan untuk mempromosikan regenerasi endotel. Mekanisme kerjanya ada tiga: 1 pemberian fotosensitizer dosis tertentu, diaktifkan oleh iradiasi, mentransmisikan energi ke oksigen molekuler untuk menghasilkan oksigen monomorfik, melepaskan sejumlah besar radikal bebas untuk merusak DNA seluler, enzim dan struktur dan fungsi protein, menghasilkan penghancuran enzim lisosom VSMC yang mengarah ke apoptosis dan dengan demikian menghambat proliferasi VSMC; 2 PDT dapat bertindak pada matriks ekstraseluler dan menghambat migrasi VSMC; 3 PDT dapat menyebabkan fibril kolagen untuk menghubungkan silang dan mengurangi retraksi vaskular pada tahap akhir remodelling vaskular. (iv) Terapi ultrasonografi Ultrasonografi dalam kondisi tertentu dapat menghambat sel-sel yang berproliferasi, yang dapat memberikan cara baru untuk mencegah restenosis setelah pemasangan stent. Ultrasonografi telah terbukti menghambat adhesi, migrasi dan proliferasi otot polos pembuluh darah, sehingga mengganggu proses perbaikan pembuluh darah yang terluka dan mencegah proliferasi sel otot polos yang berlebihan. Dalam sebuah penelitian, iradiasi intravaskular pembuluh darah babi setelah pemasangan stent dengan ultrasonografi 700 KHz ditemukan secara signifikan menghambat otot polos dan proliferasi intimal. Namun, jaringan menunjukkan kompleksitas dan dualitas terhadap kondisi ultrasound yang berbeda. Sebagian besar ultrasound frekuensi rendah dan intensitas rendah meningkatkan sintesis protein koloid dan non-koloid, sementara hanya ultrasound yang lebih kuat yang menghambat sintesisnya; parameter ultrasound yang berbeda memiliki efek yang berbeda pada sintesis dan sekresi matriks ekstraseluler, dan selain itu sel dalam siklus sel yang berbeda memiliki sensitivitas yang berbeda secara signifikan terhadap ultrasound, dan pencarian parameter ultrasound yang sesuai akan menjadi Pencarian parameter ultrasonografi yang sesuai akan menjadi tujuan penting. （Restenosis stent setelah implantasi stent sangat erat kaitannya dengan stent, dan konsistensi lokasi stent dengan lokasi stenosis membuat modifikasi dan modifikasi stent menjadi metode yang paling ringkas dan efektif. Baru-baru ini, stent berlapis obat telah menjadi topik hangat. Dasar dari stent adalah sistem pelepasan obat lokal di mana obat secara fisik dilarutkan dalam matriks, yang secara seragam menutupi stent dengan multimer dan perlahan-lahan dilepaskan ke dalam jaringan yang berdekatan dengan stent. Cimorozide, yang telah digunakan untuk menghambat penolakan transplantasi ginjal, secara efektif memblokir siklus sel dan menghambat hiperproliferasi sel. Dengan melapisi permukaan stent dengan cimorozide, penelitian telah menunjukkan tingkat restenosis 6 bulan yang secara signifikan lebih rendah untuk stent berlapis obat (0%) dibandingkan dengan kelompok stent standar (26,6%). Hasil untuk rapamycin, imunosupresan lain, menunjukkan tingkat restenosis 8,9% dan 36,3% untuk stent yang dilapisi obat dibandingkan stent standar, dan penghambatan proliferasi endotelnya tahan lama selama 2 tahun masa tindak lanjut. Stent obat lainnya seperti agen imunosupresif, agen antineoplastik, 17-estradiol, dan stent modifikasi faktor pertumbuhan endotel vaskular sedang diselidiki. Kekurangan utama stent berlapis obat adalah potensi sitotoksisitas sistemik dan lokal, terutama ketika stent ditempatkan bersama-sama atau tumpang tindih, atau respons inflamasi yang tertunda yang disebabkan oleh stent itu sendiri, yang menyebabkan restenosis tertunda dan kerusakan pada tempat tidur vaskular, efek samping lainnya adalah trombosis dan pembentukan aneurisma. 2. Stenting vaskular radioaktif Stenting vaskular radioaktif adalah arah penelitian yang muncul berdasarkan peran brachytherapy intravaskular pada restenosis, dengan keuntungan sebagai berikut: memerlukan aktivitas rendah, mudah dilindungi, mudah dioperasikan dan aman serta nyaman untuk penggunaan klinis. Kerugian utamanya adalah bahwa stent dibuat kerangka dan dosis penyinaran tidak seragam dan ada masalah dengan restenosis “tepi”. Nuklida termasuk 55Co, 32P, 198Au dan 103Pd. Dari hasil uji klinis saat ini, stent radioaktif 32P dapat secara signifikan mengurangi restenosis in-stent dan memiliki hubungan dosis D-dependen pada kisaran 27,7KBq dalam mengurangi hiperplasia neointimal pada stent, di mana penghambatan aktivasi neutrofil mungkin menjadi salah satu mekanisme utama stenting radioaktif untuk mencegah restenosis. Selain itu, stent radioaktif dapat menghambat pembentukan neointimal dengan menghambat atau merusak proliferasi sel otot polos pembuluh darah. Telah disarankan bahwa stent radioaktif dapat membentuk penghalang elektronik setelah penempatan ke dalam pembuluh, menghambat migrasi sel otot polos dari miokardium ke intima. 3.Stent bermagnet Berdasarkan fakta bahwa terapi medan magnet dapat melebarkan pembuluh darah dan mengurangi respons inflamasi endotelium, stent intravaskular bermagnet telah dikembangkan, dan kekuatan medan magnet efektif dari stent bermagnet telah diuji untuk bertahan selama lebih dari 1 hingga 2 tahun. Mekanisme penghambatan proliferasi VSMC oleh medan magnet dapat berupa: 1 efek medan magnet pada metabolisme sel, aktivitas atau fungsi enzim yang diperlukan untuk metabolisme sel terganggu, tingkat metabolisme sel berkurang, dan kemampuan proliferasi sel berkurang; 2 efek medan magnet pada siklus sintesis DNA seluler, energi medan magnet bekerja langsung pada sistem transkripsi pembawa pesan sintesis DNA, yang mengurangi laju sintesis DNA dan membuat proliferasi VSMC dihambat]. Dipercaya bahwa dengan pengembangan stent material baru, stent dengan kinerja yang lebih baik dalam semua aspek, seperti stent biodegradable dan stent vaskular dengan sifat melebar, akan lebih banyak digunakan. Pengobatan farmakologis juga memainkan peran penting dalam pengelolaan restenosis, termasuk agen agregasi anti-platelet, antagonis kalsium, penghambat enzim pengubah angiotensin dan pengobatan tradisional Tiongkok.