Pada tanggal 8 Juni 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memperluas indikasi untuk obat yang ditargetkan, venetoclax (nama dagang: Venclexta, diproduksi oleh Abbott).
Venetoclax awalnya disetujui oleh FDA pada tahun 2016 untuk pengobatan leukemia limfositik kronis (CLL) dengan adanya defisiensi 17p. Pada saat yang sama, FDA menyetujui diagnostik pendamping untuk venetoclax, kit probe Vysis CLL FISH (diproduksi oleh Abbott Molecular), untuk mendeteksi delesi 17p pada pasien dengan CLL.
Dengan indikasi yang diperluas ini, pasien dengan leukemia limfositik kronis yang kambuh / refrakter yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya dapat diobati dengan venetoclax, terlepas dari penghapusan 17p. venetoclax dalam kombinasi dengan rituximab memiliki potensi untuk menggantikan rejimen standar saat ini sebagai pengobatan pilihan untuk pasien dengan CLL yang kambuh atau refrakter.
Hingga saat ini, venetoclax adalah obat pertama yang disetujui untuk menargetkan protein BCL2 dalam sel kanker (hasil penghapusan 17p dalam ekspresi berlebih protein BCL2) dan telah menerima FDA Breakthrough Therapy Designation, Priority Approval dan status Expedited Review, serta Orphan Drug Designation.
Apa itu CLL?
CLL adalah tumor proliferatif klonal limfosit B dewasa dengan imunofenotipe spesifik, ditandai dengan akumulasi limfosit dalam darah perifer, sumsum tulang, limpa, dan kelenjar getah bening, terutama pada orang paruh baya dan lanjut usia.
Insiden delesi 17p adalah sekitar 10% pada pasien dengan CLL yang tidak diobati dan sekitar 20% pada pasien yang kambuh setelah pengobatan. Delesi 17p mengacu pada hilangnya sebagian kromosom 17 dari sel kanker dan pasien dengan CLL dengan delesi 17p berisiko tinggi dengan median kelangsungan hidup kurang dari 24 bulan.
Untuk pasien muda dan bugar dengan CLL tanpa delesi 17p, rejimen lini pertama adalah fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (rejimen FCR). Namun, untuk pasien dengan defisiensi 17p, rejimen FCR tidak seefektif dan rejimen BR bendamustine yang dikombinasikan dengan rituximab adalah pilihan pengobatan lini pertama klinis lainnya yang tidak lebih baik daripada rejimen FCR.
Bagaimana cara kerja Venetoclax?
BCL2 adalah bagian dari jalur pensinyalan p53 yang mengandung p53 di bagian kromosom 17 yang hilang. “Ini membantu sel kanker untuk hidup selamanya. Oleh karena itu, ketika BCL2 diekspresikan secara berlebihan, sel kanker tidak hanya tidak mati, tetapi juga mudah resisten terhadap obat.
Pada banyak pasien CLL, ditemukan ekspresi berlebih BCL2 dan BCL2 merupakan target terapeutik yang masuk akal. venetoclax mengatasi efek buruk dari defisiensi 17p dengan secara selektif menghambat protein anti-apoptosis BCL-2.
Gambar Ilustrasi cara kerja venetoclax
Sumber: Mengapa repot-repot melakukan tes mewah pada pasien CLL?
Bukti kemanjuran: 80% remisi dengan rituximab saja, peningkatan signifikan dalam PFS
Persetujuan venetoclax pada tahun 2016 sebagian besar didasarkan pada uji coba eskalasi dosis lengan tunggal. Ke-106 pasien dalam penelitian ini dengan defisiensi 17p sebelumnya telah menjalani beberapa perawatan dengan hasil yang buruk. Setelah monoterapi dengan venetoclax, hampir 80% pasien dalam penelitian ini mencapai remisi (baik remisi lengkap maupun parsial) dan 85% pasien mengalami remisi yang berlangsung lebih dari 1 tahun. Selain itu, venetoclax sangat efektif pada pasien dengan prognosis yang buruk, termasuk mereka yang telah gagal dalam pengobatan dengan fludarabine, agen kemoterapi.
Perpanjangan indikasi ini didasarkan pada hasil uji klinis besar (studi MURANO). Penelitian ini melibatkan 389 pasien dengan CLL yang kambuh atau refrakter, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) setelah venetoclax dalam kombinasi dengan rituximab secara signifikan lebih baik daripada bendamustine standar dalam kombinasi dengan rituximab dalam rejimen BR (PFS 2 tahun: 84,9% vs 36,3%). Lebih jauh lagi, pasien mendapat manfaat dari rejimen ini terlepas dari apakah mereka memiliki delesi 17p atau tidak. Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa venetoclax yang dikombinasikan dengan rituximab efektif dalam menghilangkan lesi residu kecil, penyebab utama kekambuhan kanker dan metastasis, dan dengan demikian secara signifikan meningkatkan PFS.
Reaksi merugikan yang serius: waspadai sindrom diferensiasi
Reaksi merugikan yang umum terhadap Venetoclax termasuk jumlah sel darah putih yang rendah (neutropenia), diare, mual, anemia, infeksi saluran pernapasan bagian atas, jumlah trombosit yang rendah (trombositopenia) dan kelelahan.
Reaksi merugikan yang serius terhadap Venetoclax adalah sindrom lisis tumor. Ketika sindrom lisis tumor terjadi, sel-sel tumor melisis dengan cepat, baik secara spontan atau dalam waktu singkat sebagai respons terhadap agen kemoterapi, menyebabkan pelepasan cepat bahan intraseluler dan metabolitnya ke dalam aliran darah, yang mengakibatkan gangguan metabolisme yang parah dengan manifestasi klinis seperti hiperkalaemia, hiperurisemia, hiperfosfataemia, hipokalsemia, aritmia jantung, dan gagal ginjal akut.
Dalam uji coba fase I eskalasi dosis tahun 2016 itu, sindrom lisis tumor klinis terjadi pada tiga pasien dan mengakibatkan satu kematian. Para peneliti kemudian mengubah rejimen dosis dalam uji coba dan venetoclax dititrasi ke atas untuk mengurangi risiko sindrom lisis tumor.
Bagaimana venetoclax digunakan?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis venetoclax yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Dosis monoterapi Venetoclax yang direkomendasikan adalah 400 mg secara oral setiap hari setelah 5 minggu eskalasi dosis.
Dosis Venetoclax yang direkomendasikan dalam kombinasi dengan rituximab adalah 400 mg secara oral setiap hari (minggu ke-5 dan setelahnya); rituximab dimulai setelah menerima 400 mg venetoclax setiap hari selama 7 hari.
Vaksin hidup yang dilemahkan tidak boleh diberikan saat mengonsumsi obat.
Selain CLL, peneliti juga telah mencoba venetoclax sebagai pengobatan untuk kanker sel B lainnya, termasuk limfoma sel B besar yang menyebar, limfoma folikuler, dan limfoma sarkoid; tidak ada hasil definitif yang telah dipublikasikan, dan diharapkan bahwa semua akan memiliki hasil yang sama baiknya dengan CLL.
Saat ini venetoclax belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Negara, tetapi aplikasi telah diajukan dan diyakini bahwa venetoclax akan segera tersedia untuk pengobatan pasien CLL di Tiongkok.