Pada tanggal 1 September 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui kembali agen target yang digabungkan dengan obat antibodi, gituzumab (nama dagang: Macrota, diproduksi oleh Pfizer Inc.) untuk FDA telah menyetujui kembali indikasi untuk gituzumab (nama dagang: Macrota, diproduksi oleh Pfizer Inc. Obat ini diberikan secara intravena untuk pengobatan orang dewasa CD33-positif yang baru didiagnosis dengan leukemia myeloid akut (AML) dan pasien di atas usia 2 tahun dengan AML refraktori yang kambuh.
Rute ke pasar untuk gituzumab telah menjadi “berbatu-batu”, karena menerima persetujuan FDA yang dipercepat pada bulan Mei 2000 untuk monoterapi pada pasien AML CD33-positif lansia yang kambuh setelah pengobatan awal. Namun, uji klinis validasi menunjukkan bahwa nitrozumab tidak meningkatkan kelangsungan hidup dan dikaitkan dengan efek samping yang serius dan peningkatan risiko kematian dini. pada tahun 2010, Pfizer secara sukarela menarik obat tersebut dari pasar. Persetujuan ulang ini juga mewakili kembalinya gituzumab ke pasar AS.
Perlu dicatat bahwa indikasi untuk persetujuan ini sama sekali berbeda dari yang ada pada tahun 2000 – untuk AML CD33-positif primer, persetujuan ini adalah untuk nitrozumab dalam kombinasi dengan kemoterapi induksi, atau monoterapi bersyarat, dan terapi dosis rendah.
Apa yang dimaksud dengan leukemia myeloid akut positif CD33?
Leukemia myeloid akut adalah kanker progresif yang cepat di mana sejumlah besar sel darah putih abnormal muncul dalam darah dan sumsum tulang pasien. Leukemia myeloid akut adalah bentuk paling umum dari leukemia akut pada orang dewasa, terhitung sekitar 80% dari semua kasus leukemia akut. Perawatan saat ini telah menunjukkan perbaikan yang sangat terbatas dalam kelangsungan hidup pasien AML, dengan hanya 25% pasien AML yang bertahan hidup lebih dari 5 tahun.
CD33 adalah anggota superfamili imunoglobulin dan terdiri dari 364 residu asam amino. Antigen diferensiasi myeloid CD33 terdeteksi pada 90% pasien dokter dan, yang lebih penting, tidak diekspresikan pada permukaan sel induk hematopoietik. Antibodi terhadap CD33 mengikat secara khusus pada CD33 dan dengan demikian memberikan efek biologis lebih lanjut, menjadikan CD33 target yang baik untuk terapi onkologi.
Apa itu nitrozumab?
Nitrozumab adalah antibodi monoklonal yang menargetkan CD33 yang digabungkan dengan agen sitotoksik kallikrein. Apabila nituzumab disuntikkan ke dalam tubuh secara intravena, nituzumab akan mengikat antigen CD33. CD33 kemudian menyerap kachimycin dalam nitrozumab ke dalam lisosom seluler, yang kemudian melepaskan kachimycin di dalam sel leukemia, menyebabkan kerusakan DNA untai tunggal dan ganda, menghalangi pertumbuhan sel kanker dan menyebabkan kematiannya.
Bukti kemanjuran: kelangsungan hidup bebas kejadian diperpanjang 7,8 bulan
Persetujuan nitrozumab sebagai terapi induksi terutama didasarkan pada uji klinis (ALFA-0701). Dalam uji coba ini, pasien dengan AML yang baru didiagnosis diacak untuk menerima rejimen kemoterapi induksi atau nitrozumab + kemoterapi induksi (rifamisin dalam kombinasi dengan sitarabin). Hasil penelitian menemukan bahwa nitrozumab dalam kombinasi dengan kemoterapi induksi meningkatkan median kelangsungan hidup bebas kejadian sebesar 7,8 bulan (17,3 bulan vs 9,5 bulan). Waktu kelangsungan hidup bebas kejadian didefinisikan sebagai waktu antara dimulainya kelompok pengacakan dan waktu ketika pasien tidak dapat mentoleransi kemoterapi induksi, atau penyakitnya kambuh, atau meninggal.
Studi ini juga tidak menemukan peningkatan kematian terkait pengobatan setelah penambahan nitrozumab ke kemoterapi induksi.
Indikasi lain yang mendorong persetujuan ini – monoterapi dengan nitrozumab dalam kondisi tertentu – terutama didasarkan pada hasil dari dua uji klinis kecil.
Dalam uji coba pertama, 237 pasien berusia di atas 75 tahun (61 hingga 75 tahun) yang menolak kemoterapi induksi intensif secara acak ditugaskan untuk menerima gituzumab atau perawatan suportif terbaik (termasuk kemoterapi paliatif). Waktu kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata lebih lama dengan pengobatan gituzumab (4,9 bulan vs 3,6 bulan).
Dalam penelitian lain, 57 pasien yang mengalami kekambuhan pertama dan pertama kali diobati dengan toltuzumab diikuti dengan kemoterapi konsolidasi dengan sitarabin mencapai remisi lengkap pada 26% pasien dengan kelangsungan hidup bebas kambuh rata-rata 11,6 bulan.
Peringatan kotak hitam: perlu waspada terhadap cedera hati yang serius dan fatal
Reaksi merugikan yang umum terhadap nitrozumab termasuk demam, mual, infeksi, muntah, perdarahan, trombositopenia, sariawan dan stomatitis, konstipasi, ruam, sakit kepala dan neutropenia.
Perlu dicatat bahwa instruksi untuk nitrozumab mengandung peringatan kotak hitam bahwa obat ini, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan kemoterapi induksi, dapat menyebabkan cedera hati yang mematikan, termasuk penyakit veno-oklusif (VOD) yang parah atau fatal, juga dikenal sebagai sindrom obstruksi sinusoidal (SOS). VOD atau SOS mengacu ke oklusi vena hepatika kecil akibat peradangan endovaskular dan fibrosis. Manifestasi utama adalah sinus darah hati yang melebar, hepatosplenomegali, asites dan hipertensi portal.
Selain cedera hati, efek samping rituximab lainnya yang jarang terjadi tetapi serius termasuk reaksi alergi terhadap infus, perdarahan dan toksisitas janin.
Bagaimana cara menggunakan nitrozumab?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis nitrozumab yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Dosis oral 650 mg asetaminofen bersama dengan 50 mg diphenhydramine dan 1 mg/kg prednison atau pengganti glukokortikoid yang setara diperlukan setengah jam sebelum infus nitrozumab.
Untuk indikasi baru, penggunaan nitrozumab yang direkomendasikan adalah 1 siklus induksi dan 2 siklus konsolidasi. Dalam siklus induksi, dosis yang dianjurkan adalah 3 mg/m (hingga maksimum 4,5 mg dalam satu botol) dan untuk pasien yang memerlukan induksi kedua, nituzumab tidak boleh diberikan lagi dalam siklus induksi kedua. Dalam siklus konsolidasi, hanya hari pertama yang dianjurkan dan dosis yang dianjurkan adalah 3 mg/m (hingga maksimum satu botol 4,5 mg).
Nitrozumab tidak boleh diberikan kepada wanita yang sedang hamil atau menyusui karena dapat menyebabkan kerusakan pada janin yang sedang berkembang atau bayi baru lahir.
Fungsi hati harus sering dipantau selama pengobatan.
Rute berliku-liku ke pasar untuk nitrozumab menunjukkan bahwa tidak semua orang akan mendapat manfaat dari pengobatan dengan obat ini. Bukti saat ini menunjukkan bahwa pasien dengan AML dengan risiko kambuh yang rendah mendapat manfaat paling banyak dari pengobatan dengan nitrozumab, sementara mereka yang berisiko tinggi untuk kambuh memiliki manfaat yang sangat terbatas. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa nitrozumab secara inheren bersifat toksik dan memerlukan waktu untuk merespons obat sebelum bisa efektif, dan pasien yang berisiko tinggi kambuh memiliki waktu yang terbatas untuk merespons obat dan karenanya memiliki hasil yang buruk. Namun demikian, belum sepenuhnya jelas pasien mana yang paling mungkin mendapatkan manfaat dari nitrozumab.
Selain itu, persetujuan ulang telah mendapat manfaat dari dosis yang lebih rendah, tetapi nitrozumab masih dikaitkan dengan efek samping yang lebih serius. Oleh karena itu, perhatian lebih perlu diberikan untuk menyesuaikan dosis pengobatan, merencanakan pengobatan secara tepat dan menghindari toksisitas pengobatan pada pasien yang kemungkinan besar mengalami efek samping.
Nitrozumab (Macrotax) belum disetujui di Tiongkok. Nitrozumab yang disetujui adalah Tyson, diproduksi oleh Biotec, yang terutama digunakan untuk pengobatan kanker nasofaring.