Sebagai penyakit sistemik, karsinoma hepatoseluler dapat diobati dengan berbagai pengobatan lokal pada tahap awal, termasuk reseksi bedah, kemoembolisasi arteri hepatik, ablasi frekuensi radio, injeksi alkohol anhidrat, dll. Namun, karena onsetnya yang berbahaya, sebagian besar pasien dengan karsinoma hepatoseluler memiliki karsinoma hepatoseluler stadium lanjut dan kehilangan kesempatan pengobatan radikal seperti reseksi bedah dan ablasi lokal. Untuk pasien dengan karsinoma hepatoseluler progresif dan metastasis yang tidak dapat dioperasi, terapi sistemik saat ini merupakan strategi pengobatan utama, yang terutama mencakup terapi bertarget molekuler, kemoterapi dan imunoterapi. Pedoman internasional terbaru dan “Standar Diagnostik dan Pengobatan untuk Kanker Hati Primer” tahun 2019 yang baru diundangkan oleh Komisi Perawatan Kesehatan telah menjadikan terapi target molekuler sebagai strategi pengobatan standar untuk kanker hati stadium lanjut. Namun, ada banyak pilihan obat terapi bertarget molekuler untuk kanker hati, dan bagaimana membuat pilihan yang masuk akal untuk meningkatkan kemanjuran terapi adalah perhatian utama pasien.
Pertama-tama, kita perlu mengklarifikasi pasien kanker hati mana yang membutuhkan terapi target molekuler.
Menurut pedoman otoritatif internasional dan standar pengobatan Kementerian Kesehatan, terapi yang ditargetkan secara molekuler direkomendasikan untuk jenis pasien kanker hati berikut.
1, pasien dengan invasi pembuluh darah besar intrahepatik (seperti vena porta, vena hepatika, vena cava inferior) pada saat diagnosis karsinoma hepatoseluler
2. pasien dengan kanker hati yang dikombinasikan dengan metastasis jauh, seperti metastasis kelenjar getah bening, metastasis paru-paru, metastasis tulang, dan metastasis otak
3. pasien dengan banyak tumor di hati dan hasil terapi intervensi yang buruk, meskipun tidak ada invasi vaskular atau metastasis jauh.
Pasien mana yang tidak cocok untuk terapi target molekuler?
Meskipun terapi target molekuler untuk karsinoma hepatoseluler direkomendasikan oleh pedoman domestik dan internasional sebagai strategi pengobatan utama untuk karsinoma hepatoseluler progresif atau metastasis, pasien berikut tidak cocok untuk terapi target molekuler.
1. Pasien dengan kehilangan fungsi hati yang parah, termasuk penyakit kuning, ensefalopati hati, asites refrakter atau sindrom hepatorenal.
2, pasien dengan karsinoma hepatoseluler dengan skor kekuatan yang buruk (ECOG ≥ 2).
3, pasien dengan karsinoma hepatoseluler dengan koinfeksi berat.
4, pasien dengan kanker hati dengan perdarahan aktif (seperti perdarahan gastrointestinal).
5, pasien dengan kanker hati dengan insufisiensi jantung, paru dan ginjal yang parah.
6. pasien yang sedang hamil atau menyusui.
Apa saja obat terapi bertarget molekuler saat ini untuk kanker hati?
Obat terapi target molekuler lini pertama.
Terapi bertarget molekuler lini pertama adalah yang pertama direkomendasikan oleh pedoman dan obat bertarget molekuler yang paling efisien secara terapi, termasuk
1.Sorafenib
Sorafenib adalah obat terapi bertarget lini pertama yang disetujui oleh FDA untuk karsinoma hepatoseluler lanjut. Sebagai inhibitor tirosin kinase oral, sorafenib menghambat proliferasi tumor dan neovaskularisasi dengan memblokir jalur pensinyalan RAF/MEK/ERK dan menghambat VEGF, PDGFR. Studi klinis SHARP di Eropa dan Amerika Serikat serta studi klinis multisenter internasional ORIENTAL di Asia Pasifik telah mengonfirmasi efikasi dan keamanan sorafenib pada karsinoma hepatoseluler stadium lanjut, mengantarkan era terapi yang ditargetkan untuk karsinoma hepatoseluler. Kedua studi klinis multisenter internasional bergengsi ini menunjukkan manfaat kelangsungan hidup sorafenib pada pasien karsinoma hepatoseluler dari berbagai ras dan wilayah geografis.
2. Lenvatinib
Setelah sorafenib disetujui sebagai obat lini pertama untuk karsinoma hepatoseluler stadium lanjut pada tahun 2007, sejumlah obat bertarget molekuler anti-pembuluh darah telah diluncurkan dalam uji klinis fase III internasional yang besar, seperti brinib (Brivanib), sunitinib (Sunitinib), linifanib (Linifanib), dll. Namun, semua obat ini gagal mengungguli sorafenib dalam hal kemanjuran dalam mengendalikan karsinoma hepatoseluler, dan semua uji coba tersebut Namun, obat ini gagal mengungguli sorafenib dalam mengendalikan kanker hati, dan uji coba tersebut berakhir dengan kegagalan. Lenvatinib (E7080) adalah penghambat tirosin kinase baru, dan pada tahun 2018, studi non-inferioritas terbuka, multisenter, fase III (REFLECT) menunjukkan bahwa lenvatinib tidak kalah dengan sorafenib dalam hal kelangsungan hidup OS secara keseluruhan. Dari catatan khusus, analisis subkelompok dari studi REFLECT menemukan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan dari lenvatinib pada pasien Asia dengan karsinoma hepatoseluler, terutama mereka yang menderita karsinoma hepatoseluler terkait hepatitis B. Berdasarkan studi REFLCET, lenvatinib telah menerima persetujuan pemasaran dari FDA di Jepang, Eropa dan Amerika Serikat, dan Tiongkok, dan telah dimasukkan sebagai rekomendasi Kelas I dalam Pedoman CSCO edisi 2018 untuk Pengobatan Kanker Hati Primer.
Agen terapi bertarget molekuler lini kedua.
Obat yang ditargetkan molekuler lini kedua adalah obat yang dipilih ketika terapi yang ditargetkan lini pertama gagal atau resisten, atau ketika obat lini pertama tidak dapat ditoleransi. Saat ini, obat yang ditargetkan lini kedua untuk kanker hati stadium lanjut meliputi
1.Regafenib
Untuk waktu yang lama, sangat sulit untuk mengeksplorasi terapi bertarget lini kedua setelah kegagalan pengobatan sorafenib, dan banyak studi klinis fase III internasional yang besar telah berakhir dengan kegagalan, termasuk obat bertarget molekul kecil anti-angiogenik brinib, mTOR inhibitor everolimus, dll. Regorafenib adalah obat fluorogenik sorafenib, yang struktur molekulnya mirip dengan sorafenib dan dapat menghambat beberapa kinase di lingkungan mikro tumor, dengan efek proliferasi sel anti angiogenik dan anti tumor. pada tahun 2016, studi klinis RESORCE regorafenib untuk pengobatan lini kedua karsinoma hepatoseluler stadium lanjut menemukan bahwa regorafenib memperpanjang kelangsungan hidup median pasien dan kelangsungan hidup bebas penyakit median dibandingkan dengan plasebo. Berdasarkan studi RESORCE, pada tahun 2017, FDA AS dan FDA Tiongkok menyetujui regorafenib untuk sorafenib pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler lanjut yang mengalami kemajuan atau resisten terhadap pengobatan.
2. Cabozantinib
Cabozantinib adalah obat antitumor multi-target baru yang awalnya digunakan untuk pengobatan kanker tiroid meduler stadium lanjut dan kanker ginjal. Studi klinis CELESTIAL pada karsinoma hepatoseluler stadium lanjut menunjukkan median kelangsungan hidup keseluruhan 10,2 bulan pada kelompok yang diobati dengan cabozantinib dan 8,0 bulan pada kelompok plasebo (HR = 0,76, p = 0,005); tingkat pengendalian penyakit masing-masing 64% dan 33% pada kedua kelompok. Pada Januari 2019, FDA AS secara resmi menyetujui cabozantinib untuk pengobatan lini kedua pasien dengan karsinoma hepatoseluler lanjut. Saat ini, karena cabozantinib belum secara resmi disetujui oleh CFDA, cabozantinib tidak dapat diresepkan sebagai terapi target lini kedua untuk karsinoma hepatoseluler di Tiongkok.
3.Remolimumab
Pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut dengan AFP tinggi memiliki prognosis yang sangat buruk. Setelah kegagalan pengobatan sorafenib, sekitar setengah dari pasien memiliki AFP ≥ 400ng/ml, dan obat terapi yang efektif diperlukan untuk pasien tersebut. Remolimumab adalah antibodi monoklonal IgG1 manusia yang menghambat aktivasi ligan VEGFR2. Dalam studi klinis REACH fase III REACH yang dikontrol secara acak sebelumnya, ramolutumab gagal secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan sebagai pengobatan lini kedua untuk pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut sorafenib-progresif, tetapi kelangsungan hidup keseluruhan yang berkepanjangan dicapai pada subkelompok dengan AFP awal ≥ 400 ng / ml. Berdasarkan hasil analisis subkelompok studi REACH, studi klinis REACH-2 mengevaluasi lebih lanjut efikasi dan keamanan ramolutumab pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler lanjut dengan AFP ≥ 400 ng/ml. Hasil penelitian menunjukkan bahwa median kelangsungan hidup pasien dalam kelompok yang diobati ramolutumab lebih lama daripada kelompok plasebo (8,5 bulan vs 7,3 bulan, HR=0,710, P=0,0199). Hasil kelangsungan hidup bebas perkembangan menunjukkan bahwa kelompok yang diobati dengan ramolutumab juga mengungguli kelompok plasebo (2,8 bulan vs 1,6 bulan; HR = 0,452, P<0,001). Studi klinis REACH-2 adalah studi klinis fase III pertama yang memperoleh hasil positif pada populasi pasien dengan karsinoma hepatoseluler berdasarkan skrining penanda tumor, membawa opsi baru untuk pengobatan lini kedua pasien dengan AFP awal yang tinggi.
Bagaimana memilih obat target molekuler yang tepat untuk pasien dengan kanker hati stadium lanjut?
Pemilihan obat yang ditargetkan untuk karsinoma hepatoseluler memerlukan penilaian yang komprehensif berdasarkan kondisi tumor pasien, fungsi hati, status fisik, risiko terjadinya efek samping dan faktor ekonomi. Sorafenib, sebagai obat target molekuler pertama untuk karsinoma hepatoseluler yang memasuki asuransi kesehatan, telah mengalami lebih dari sepuluh tahun praktik klinis untuk mengkonfirmasi kemanjuran dan keamanannya, dan telah menjadi obat target lini pertama yang paling umum digunakan untuk pasien karsinoma hepatoseluler stadium lanjut di China. Lenvatinib adalah obat target molekuler yang baru disetujui pada tahun 2018, yang kemanjuran terapeutiknya tidak kalah dengan sorafenib dan lebih efektif pada pasien karsinoma hepatoseluler dengan latar belakang infeksi hepatitis B, tetapi belum masuk ke dalam asuransi kesehatan dan merupakan obat target yang dibiayai sendiri. Regifenib adalah terapi target lini kedua yang lebih disukai setelah kegagalan pengobatan sorafenib. Regifenib memiliki target terapeutik yang lebih luas daripada sorafenib, dan efek sampingnya seperti sindrom kaki-tangan, diare, dan hipertensi lebih terasa daripada sorafenib. Oleh karena itu, bagi pasien karsinoma hepatoseluler yang tidak dapat mentoleransi efek samping sorafenib, pengobatan dengan regifenib juga tidak dianjurkan. Untuk kelompok pasien ini, jika methemoglobin >400ng/mL, pengobatan dengan ramolutumab dapat dipertimbangkan. Untuk pasien dengan methemoglobin negatif, cabozantinib saat ini merupakan terapi pilihan lini kedua yang ditargetkan. Namun, kedua obat yang ditargetkan ini saat ini hanya disetujui di AS dan UE, dan pasien dalam negeri perlu menunggu persetujuan CFDA sebelum mereka dapat membeli obat melalui resep biasa.
Jika terapi yang ditargetkan lini pertama dan lini kedua telah gagal, bagaimana pengobatan lanjutan dapat dilakukan?
Saat ini, tidak ada terapi target lini ketiga standar untuk kanker hati stadium lanjut, sehingga pengobatan untuk pasien yang telah gagal dalam terapi target lini kedua telah menjadi tantangan untuk pengobatan kanker hati stadium lanjut. Saat ini, solusinya terutama dibagi menjadi dua aspek, satu adalah berpartisipasi dalam studi klinis obat baru, seperti studi klinis imunoterapi yang dikombinasikan dengan terapi bertarget molekuler, studi klinis imunoterapi yang dikombinasikan dengan kemoterapi, studi klinis terapi kombinasi antara penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh; yang kedua adalah mengadopsi mode kombinasi antara terapi yang ditargetkan dan terapi lokal. Dalam proses terapi yang ditargetkan, pengobatan lokal yang sesuai diberikan sesuai dengan perkembangan tumor, seperti terapi yang ditargetkan dikombinasikan dengan kemoterapi infus arteri intervensi atau hati, kemoterapi infus arteri bronkial, imunoterapi yang dikombinasikan dengan frekuensi radio, radioterapi lokal dan strategi pengobatan lainnya. Cara pengobatan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut berbeda dengan jenis tumor lainnya. Pasien dengan karsinoma hepatoseluler yang telah mengembangkan metastasis jauh dapat diobati untuk lesi hati lokalnya berdasarkan pengobatan sistemik; jika tidak ada perkembangan lesi ekstrahepatik tetapi hanya lesi intrahepatik, pengobatan lokal intrahepatik dapat diberikan terlebih dahulu; ketika perkembangan intrahepatik yang luas tidak dapat menerapkan pengobatan lokal, tindakan pengobatan sistemik dapat disesuaikan.
Kesimpulan
Dengan munculnya terapi yang ditargetkan dan imunoterapi yang muncul untuk kanker hati, pengobatan kanker hati stadium menengah hingga akhir telah memasuki era diversifikasi dan multi-modalitas, dan munculnya banyak obat target molekuler baru telah sangat memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan kanker hati stadium lanjut. Di masa depan, mode pengobatan kanker hati stadium lanjut akan berubah menjadi mode manajemen penyakit kronis. Departemen Hepatologi dan Onkologi Rumah Sakit Zhongshan Universitas Fudan memiliki fitur pengobatan kanker hati stadium menengah dan akhir yang komprehensif, menganut konsep manajemen seluruh proses pengobatan kanker hati, menggabungkan pengobatan kanker hati lokal dan sistemik, sepenuhnya mengevaluasi kondisi umum pasien, penyakit hati yang mendasari dan karakteristik biologis tumor, berdasarkan rencana perencanaan yang masuk akal dan lengkap yang dirumuskan, dan secara dinamis mengamati respon pengobatan pasien, merevisi dan terus meningkatkan rencana pengobatan secara tepat waktu. Selain itu, kami melakukan pengobatan individual dengan kombinasi multidisiplin untuk membawa manfaat kelangsungan hidup yang lebih baik bagi sebagian besar pasien kanker hati.