Miopati mitokondria muncul dalam berbagai cara dan dapat dipicu oleh olahraga atau menetap. Intoleransi olahraga sering terjadi dan dimanifestasikan dengan mudahnya kelelahan bahkan pada aktivitas sehari-hari, seperti menaiki tangga, yang dapat dilanjutkan setelah istirahat tetapi dapat diikuti dengan munculnya kembali kelelahan. Mudah lelah yang berlebihan tidak sebanding dengan kelemahan otot, dan atrofi otot tidak terlihat jelas. Pasien mengeluhkan rasa berat dan ketidaknyamanan otot pada tungkai bawah setelah beraktivitas, tetapi tidak mengalami kejang otot, kekakuan, atau diaforesis yang mirip dengan penyakit akumulasi glikogen. Kondisi ini mudah salah didiagnosis sebagai sindrom kelelahan kronis atau fibromyalgia. Sebagian besar miopati mitokondria disebabkan oleh mutasi pada gen sitokrom b kompleks 3 atau gen ND kompleks 1, dengan RRF dan COX positif pada biopsi otot. Penataan ulang mtDNA atau mutasi titik tRNA merupakan manifestasi miopati mitokondria yang paling sering ditemukan, sedangkan mutasi pada gen yang mengkode protein subunit kompleks hanya sebagian yang dimanifestasikan sebagai miopati mitokondria. Beberapa pasien dengan mutasi nuklir dapat menunjukkan miopati mitokondria dan RRF, seperti CPEO dominan autosomal atau sindrom penipisan mtDNA. Mutasi pada gen nuklir yang mengkode subunit 1 dan 2 cenderung bermanifestasi secara klinis sebagai leigh, tetapi biasanya tidak sebagai miopati mitokondria atau RRF, sedangkan pasien dengan mutasi pada gen SURF1, yang menyebabkan cacat pada kompleks 4, mengalami defisiensi COX yang meluas pada serat otot dan tidak ada RRF. Beberapa pasien dengan mtDNA dapat mengalami sakit kepala yang diakibatkan oleh olahraga, muntah-muntah, ketulian yang diakibatkan oleh olahraga, atau bahkan ensefalopati. Gejala intoleransi olahraga terlihat pada kondisi tertentu yang lebih bergantung pada metabolisme energi mitokondria, seperti kelaparan dan infeksi. Ck darah mungkin normal, atau sedikit meningkat, tidak melebihi 5 kali lipat. Pada kasus yang parah, otot pernapasan mungkin terlibat, sebagian besar pada tingkat yang lebih rendah. Laktat darah memiliki sensitivitas yang rendah dan spesifisitas yang tinggi, namun terdapat hasil positif palsu. Analisis asam organik urin dapat menunjukkan peningkatan asam etilmalonat, asam 3-metilglutenedioat, dan asam janosat.