Keterlibatan materi putih adalah manifestasi umum dari ensefalopati mitokondria, yang sering kali disebabkan oleh cacat pada gen mitokondria atau gen nuklir. Penyakit mitokondria klasik yang disebabkan oleh mutasi pada gen mitokondria adalah MELAS, Leigh, dan KSS. Leigh sering kali disebabkan oleh kompleks rantai pernapasan I, II, dan V, yang sebagian besar disebabkan oleh cacat pada gen nuklir, yang menghasilkan sekelompok manifestasi klinis ensefalopati materi putih yang muncul lebih awal. Cacat pada gen nuklir yang menjaga integritas dan jumlah salinan gen mitokondria juga dapat bermanifestasi secara klinis sebagai keterlibatan otak materi putih. Contohnya termasuk MNGIE karena cacat pada gen TYMP dan MPV17.