Bilirubin total mencakup bilirubin langsung dan tidak langsung. Ketika bilirubin tidak langsung diproduksi oleh tubuh, bilirubin tidak diekskresikan dalam urin, tetapi dikonversi menjadi bilirubin langsung oleh hati dan kemudian diekskresikan dari tubuh. Bilirubin tidak langsung juga dikenal sebagai bilirubin tak terkonjugasi dan bilirubin bebas. Bilirubin total dan bilirubin tidak langsung yang tinggi paling sering disebabkan oleh ikterus hemolitik. Hal ini disebabkan oleh penghancuran sejumlah besar sel darah merah, yang mengakibatkan pembentukan bilirubin tidak langsung dalam jumlah besar, yang melebihi kapasitas hati untuk mengambil, mengikat dan mengeluarkannya, yang mengakibatkan penyakit kuning prehepatik. Selain itu, anemia yang disebabkan oleh hemolisis, hipoksia dan efek toksik dari produk penghancuran sel darah merah melemahkan kemampuan hepatosit untuk memetabolisme bilirubin, menyebabkan bilirubin tak terkonjugasi terperangkap dalam darah di luar kisaran referensi normalnya, yaitu bermanifestasi sebagai peningkatan bilirubin tidak langsung dan bilirubin total, sementara bilirubin langsung pada dasarnya normal. Produksi bilirubin yang berlebihan juga bisa menyebabkan warna kotoran yang semakin pekat pada pasien ini. Selain itu, bilirubin total dan bilirubin tidak langsung yang tinggi, juga bisa terlihat pada kelainan genetik metabolisme bilirubin, serta pada kelainan bawaan yang mengurangi kemampuan untuk mengubah bilirubin, seperti sindrom Gilbert, yang memerlukan kunjungan spesialis.