Onset leukemia cepat atau lambat, dengan anak-anak dan remaja memiliki onset yang lebih cepat. Gejala awal yang umum termasuk demam, anemia progresif, kecenderungan pendarahan yang signifikan atau nyeri tulang dan sendi. Onset penyakit yang lambat lebih sering terjadi pada pasien yang lebih tua dan beberapa pasien yang lebih muda, dengan penyakit yang progresif. Gejala pertama adalah kelelahan progresif, pucat, sesak napas setelah beraktivitas, kurang nafsu makan, penurunan berat badan atau demam yang tidak dapat dijelaskan. Selain itu, beberapa pasien mungkin mengalami kejang-kejang, kebutaan, sakit gigi, gusi bengkak, efusi perikardial, atau paraplegia tungkai bawah bilateral sebagai gejala pertama mereka. Demam adalah salah satu gejala leukemia yang paling umum, dengan lebih dari separuh pasien mulai dengan demam, yang bisa rendah atau tinggi, dan dapat terjadi pada berbagai tahap penyakit dengan berbagai tingkat demam dan pola demam. Penyakit ini sendiri dapat muncul dengan demam tumor, tetapi demam tinggi sering menunjukkan infeksi sekunder. Infeksi dapat terjadi di mana saja di dalam tubuh, dengan faringitis, stomatitis dan peradangan perianal yang paling umum, dan pneumonia, tonsilitis, radang gusi, dan abses perianal juga lebih umum terjadi. Infeksi telinga, radang usus, karbunkel, pielonefritis, dll. juga dapat terlihat, dan sepsis serta septikemia dapat terjadi pada infeksi yang parah, yang merupakan salah satu penyebab utama kematian. Bakteri adalah patogen infeksi yang paling umum, dengan kokus Gram-positif yang mendominasi pada tahap awal penyakit. Infeksi virus lebih jarang terjadi tetapi seringkali lebih berbahaya. Infeksi virus sitomegalovirus, campak, atau varicella dapat dengan mudah memperumit pneumonia dan harus diperhatikan. Leukemia sering disertai dengan pendarahan (gusi berdarah, selaput lendir berdarah, dll.) dalam kasus demam.