Asfiksia bisa disebabkan oleh faktor apa pun yang mengurangi konsentrasi oksigen dalam darah. Asfiksia neonatorum berkaitan erat dengan lingkungan janin dalam kandungan dan proses persalinan. Jika hipoksia terjadi selama persalinan, karbon dioksida dalam darah janin merangsang pusat pernapasan, mengakibatkan gerakan pernapasan awal yang kuat, hilangnya sfingter laring dan aspirasi cairan ketuban dalam jumlah besar, yang menyebabkan asfiksia selama persalinan atau asfiksia neonatal pasca persalinan. Jika pusat pernapasan janin lumpuh, bayi yang baru lahir akan dilahirkan tanpa bernapas. Faktor ibu yang menyebabkan asfiksia neonatal termasuk sindrom hipertensi kehamilan, pre-eklampsia, inter-eklampsia, kehilangan darah akut, anemia berat, penyakit jantung, penyakit infeksi akut, TBC, dll., yang dapat mempengaruhi janin dengan mengurangi kandungan oksigen darah ibu. Persalinan yang berkepanjangan, persalinan abnormal, pecahnya selaput ketuban prematur, disproporsi sefalopelvik, penanganan yang tidak tepat dari berbagai persalinan bedah seperti forsep dan rotasi internal, serta aplikasi obat anestesi, analgesik, dan oksitosik yang tidak tepat, semuanya dapat menyebabkan asfiksia neonatal; obstruksi jalan napas neonatal, perdarahan intrakranial, perkembangan paru-paru yang belum matang, sistem saraf pusat yang parah, dan malformasi kardiovaskular, serta hernia diafragmatik juga dapat menyebabkan asfiksia neonatal setelah lahir. Gangguan pernapasan utama sering kali berupa hiperventilasi yang diikuti dengan transisi cepat ke apnea primer, tetapi pernapasan berirama masih dapat terjadi dengan stimulasi sensorik. Frekuensi dan intensitas secara bertahap berkurang dan akhirnya masuk ke apnea sekunder, yang menyebabkan kematian jika tidak diresusitasi secara aktif. Sirkulasi darah dan metabolisme normal pada awalnya, dengan peningkatan sementara curah darah jantung dan kenaikan sementara tekanan arteri, diikuti oleh kenaikan PaCO2 dan penurunan cepat PaO2 dan pH. pucat dan penurunan suhu tubuh; hal ini juga merupakan faktor yang menyebabkan perdarahan paru, peradangan usus kecil nekrosis dan nekrosis tubular ginjal akut. Ketika hipoksia terus memburuk, denyut jantung berubah menjadi lebih lambat, curah darah jantung menurun, tekanan darah turun, tekanan vena sentral meningkat, jantung membesar, kapiler paru mengerut, resistensi meningkat, aliran darah paru menurun, dan saluran arteri terbuka kembali, kembali ke sirkulasi tipe janin, menyebabkan hipoksia memburuk lagi dan gagal jantung. Dengan tidak adanya suplai oksigen darah yang memadai ke organ vital, kerusakan otak akan semakin parah dan gejala sisa bisa tetap ada atau kematian bisa terjadi. Bayi dengan berat badan lahir rendah rentan terhadap perdarahan intrakranial hipoksia karena perkembangan vaskular yang buruk dengan adanya PaCO2 yang tinggi, stasis serebral, dan permeabilitas vaskular yang berubah. Pada tahap awal asfiksia, dapat terjadi peningkatan glukosa darah akibat pelepasan katekolamin, tetapi ini dapat dengan cepat habis karena cadangan glikogen bayi baru lahir yang rendah dan hipoglikemia dapat terjadi. Pada hipoksia, osmolalitas plasma meningkat, pompa natrium seluler dan ion kalium terkonsentrasi terpengaruh, dan protein plasma dan air bocor keluar, yang menyebabkan oedema serebral. Perubahan degeneratif dapat terjadi pada semua organ setelah hipoksia, dan otak memiliki zona kerentanan yang berbeda terhadap hipoksia pada tahap perkembangan yang berbeda, sehingga menghasilkan situs dan pola lesi yang berbeda. Tiga jenis utama lesi otak adalah oedema serebral, nekrosis jaringan otak dan perdarahan intrakranial. Nekrosis bisa diikuti oleh foramen ovale, otak polikistik dan nekrosis laminar kortikal. Semakin kecil berat bayi prematur, semakin lemah dinding pembuluh darah dan semakin besar kemungkinannya menyebabkan pendarahan otak. Perdarahan dapat disebarluaskan di ventrikel, parenkim otak, ruang subarakhnoid dan perdarahan subventrikular yang masuk ke dalam ventrikel. Gangguan sirkulasi darah sistemik menyebabkan stasis vena, pembesaran jantung kanan, vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah dan perdarahan. Pada bayi cukup bulan dengan perjuangan pernapasan yang ekstrem setelah hipoksia, menghirup cairan ketuban dan mekonium, obstruksi jalan napas bagian atas, peningkatan tekanan toraks negatif, dan memar subplasmik pada rongga toraks bagian dalam, paru-paru, dan timus lebih sering terjadi; obstruksi pernapasan terkait dengan sifat bahan yang dihirup. Cairan ketuban yang lebih kental dan partikel mekonium yang lebih besar cenderung bersarang di bawah tulang rawan epiglotis, di atas tulang rawan krikoid dan pada lubang bronkial di kedua sisi percabangan trakea, sementara cairan ketuban yang tipis mudah disedot ke dalam saluran udara yang lebih dalam, dengan banyak partikel epitel atau mekonium yang keratin atau keratinisasi dan perdarahan fokus yang terlihat pada pemeriksaan mikroskopis paru-paru. Atelektasis paru dapat terjadi pada kasus obstruksi jalan napas terminal dan emfisema pada kasus obstruksi yang tidak lengkap. Pada pemeriksaan visual sistem gastrointestinal, mungkin terdapat cairan amnion mekonium dalam jumlah besar di perut, pengurangan diameter usus besar dan penurunan jumlah mekonium.