Karsinoma hepatoseluler (HCC) adalah salah satu dari sedikit kanker yang insidensinya terus meningkat selama beberapa dekade. Oleh karena itu, mengingat kompleksitas modalitas pengobatan yang unik untuk populasi pasien ini, penelitian sering kali difokuskan pada aspek-aspek seperti keakuratan diagnostik dan keamanan. Selama dekade terakhir, platform pengobatan non-bedah telah berkembang, dan teknik diagnostik serta transplantasi hati telah meningkat. Kesulitan dalam menjawab tantangan ini terletak pada 1) variabilitas yang berhubungan dengan pasien, seperti adanya beberapa penyakit yang hidup berdampingan yang dapat memengaruhi penerapan pilihan pengobatan; 2) variabilitas yang berhubungan dengan hati, dengan perbedaan skor pasien sirosis seperti skor Child-Pugh; dan 3) variabilitas yang berhubungan dengan tumor, seperti ukuran, volume, pola penyebaran hati, dan apakah ada invasi pembuluh darah yang terlibat. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan tinjauan mendalam tentang modalitas pengobatan yang tersedia untuk HCC untuk memperjelas keuntungan dan kerugian dari setiap pilihan pengobatan dan untuk mengumpulkan bukti yang mendukung kasus untuk pengenalan sorafenib dalam pengobatan multidisiplin HCC. GAMBARAN UMUM Karsinoma hepatoseluler (HCC) adalah kanker paling mematikan kedua di dunia dan insidensinya terus meningkat di seluruh dunia. Sekitar 750.000 kasus baru karsinoma hepatoseluler dilaporkan secara global setiap tahunnya. Studi berbasis populasi telah menemukan bahwa angka kejadian terus mendekati angka kematian, yang menunjukkan bahwa sebagian besar pasien meninggal karena HCC. Angka kelangsungan hidup 5 tahun di Amerika Serikat telah meningkat secara stabil menjadi 26%, yang diperkirakan terkait dengan peningkatan skrining untuk populasi berisiko tinggi (mis., hepatitis B dan C) dan intervensi bedah (reseksi atau transplantasi) untuk pasien dengan kanker stadium awal. Sebagian besar pasien dengan HCC memiliki penyakit hati kronis yang disebabkan oleh virus hepatitis, konsumsi alkohol yang berlebihan, dan/atau steatohepatitis non-alkohol (NASH). Oleh karena itu, upaya pencegahan HCC harus diarahkan pada pencegahan penularan virus hepatitis B dan virus hepatitis C, serta pengembangan pedoman untuk mengurangi prevalensi obesitas. Pedoman yang telah disepakati diterbitkan oleh beberapa institusi, termasuk American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), serta National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dan European Association for the Study of the Liver (EASL), dalam rangka mendorong standarisasi diagnosis dan pengobatannya. Untuk sebagian besar proses penyakit, diagnosis dini paling bermanfaat untuk pengobatan HCC. Kesempatan terbaik untuk diagnosis dini berasal dari pemantauan pasien yang diketahui berisiko tinggi. Ini termasuk pasien dengan sirosis karena berbagai faktor, pembawa hepatitis B, dan lainnya. Pedoman NCCN 2012 merekomendasikan pengujian serum alfa-fetoprotein (AFP) atau USG setiap 6 hingga 12 bulan pada individu yang berisiko tinggi. Peningkatan kadar AFP yang terkait dengan nodul hati yang berdiameter lebih besar dari 1 cm dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap HCC dan memerlukan tomografi. Kriteria diagnostik untuk HCC telah berkembang selama dekade terakhir. Dalam upaya meminimalkan penggunaan biopsi perkutan dan untuk mengurangi risiko yang melekat pada pasien dengan penyakit hati besar (penyebaran perforasi, perdarahan, dll.), kelompok kerja AASLD, NCCN, dan EASL telah mengembangkan kriteria pencitraan dengan akurasi yang dapat diterima untuk prediksi kanker. Dengan menggunakan CT Enhancement atau Magnetic Resonance Imaging (MRI), HCC telah ditemukan ditandai dengan peningkatan arteri awal serta pencucian fase vena, yang mungkin terkait dengan lesi kaya pembuluh darah arteri hati. Untuk penyakit hati kronis, cedera yang berdiameter lebih besar dari 1 cm yang dikonfirmasi dengan CT tiga fase dan pemindaian MRI yang disempurnakan dengan kontras digunakan sebagai kriteria klasifikasi untuk HCC. Ini merupakan perubahan dari pedoman sebelumnya, yang menganggap cedera berdiameter 1 cm hingga 2 cm memerlukan konfirmasi peningkatan oleh kedua modalitas pencitraan (CT dan MRI) agar dapat diklasifikasikan sebagai HCC; meskipun kriteria pencitraan telah berubah, hanya cedera dengan peningkatan berdiameter lebih besar dari 2 cm yang dikecualikan dari skor Model untuk Penyakit Hati Tahap Akhir (MELD) yang cocok untuk transplantasi hati. Beberapa pusat kesehatan telah mengadopsi agen kontras baru untuk MRI, seperti asam gadoksetat, sebagai upaya untuk mendefinisikan cedera yang tidak memenuhi kriteria tradisional dengan lebih baik atau untuk pencitraan fase vena. Cedera yang dicurigai sebagai HCC tampak lebih gelap daripada latar belakang hati pada pencitraan T1-weighted (fase hepatosit). Hingga saat ini, MR yang ditingkatkan dengan asam gadoksetat belum mengubah norma-norma fitur diagnostik yang digunakan untuk menentukan kelayakan untuk strategi pengobatan, meskipun spesifisitas pencitraan yang lebih baik telah dilaporkan. Beberapa sistem penatalaksanaan klinis termasuk sistem penilaian yang ditetapkan oleh Cancer of the Liver Italian Program dan Barcelona Clinical Liver Cancer Scoring System (BCLC) untuk melengkapi prediksi prognosis dan stratifikasi pasien yang diobati. Tujuannya sama: untuk memprediksi prognosis dan hasil klinis pasien yang dianggap sesuai untuk pengobatan atau uji klinis dengan lebih baik. Sistem CLIP mencakup skor Child-Pugh, penentuan morfologi tumor (soliter, multinodular, ekstensif), AFP, dan ada tidaknya trombosis vena porta. Sistem BCLC mencakup skor Child-Pugh, status fungsional, stadium tumor (soliter, multinodular, ekstensif), AFP, dan ada tidaknya trombosis vena porta. Sistem BCLC mencakup skor Child-Pugh, status fungsional, stadium tumor (terisolasi, multinodular, invasi vaskular, atau penyebaran ekstrahepatik) dan mengklasifikasikan pasien yang memiliki HCC stadium awal (BCLC stadium A1-A4), termasuk yang terkompensasi (Child-Pugh kelas A) dengan cadangan hepar yang baik dan beban tumor yang terbatas. HCC stadium menengah (BCLC stadium B) termasuk cadangan hati moderat (Child-Pugh kelas A dan B), status fungsional yang baik, dan beberapa nodul. HCC stadium lanjut (BCLC stadium C) mencakup fungsi cadangan hati sedang (Child-Pugh kelas A dan B), invasi vaskular atau penyebaran ekstrahepatik, dan status fungsional yang rapuh (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]). Pasien BCLC stadium A memiliki penilaian kelangsungan hidup 3 tahun sebesar 50% vs 8% untuk keduanya dibandingkan dengan pasien BCLC stadium C. Efek dari modalitas pengobatan yang diketahui pada pasien yang lebih lanjut tidak diketahui. Penambahan penanda tumor berbasis plasma seperti faktor pertumbuhan epidermal vaskular atau faktor pertumbuhan mirip insulin pada sistem penskalaan yang ada telah disarankan dengan tujuan untuk meningkatkan prediksi stratifikasi pasien dengan HCC stadium lanjut dan lebih efisien dalam memilih pasien mana yang cocok untuk modalitas pengobatan. Transplantasi hati Transplantasi hati dianggap sebagai pengobatan yang paling efektif untuk kanker dan penyakit hati terkait (yang berkembang menjadi mayoritas kasus HCC), dan kecocokan untuk transplantasi tergantung pada ukuran dan jumlah fokus tumor, dengan kriteria transplantasi yang telah ditetapkan untuk mengoptimalkan hasil yang spesifik untuk kanker. Kriteria Milan, yang merupakan kriteria transplantasi paling umum di seluruh dunia, menyatakan bahwa pasien dengan HCC cocok untuk transplantasi hati jika mereka memiliki maksimal tiga nodul berdiameter kurang dari 3 cm atau satu nodul berdiameter kurang dari 5 cm. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk pasien-pasien ini adalah 75%, yang serupa dengan tingkat kelangsungan hidup pasien yang bebas tumor pada saat transplantasi hati. Pusat-pusat lain, seperti University of California, San Francisco (UCSF), telah melonggarkan kriteria mereka (memiliki 1 nodul berdiameter kurang dari 6,5 cm atau 2 hingga 3 nodul tumor yang semuanya berdiameter kurang dari 4,5 cm dan tidak melebihi diameter total 8 cm) untuk kesesuaian untuk transplantasi hati, dengan hasil klinis berbasis bukti yang tidak memiliki data yang cukup kuat untuk menunjukkan efek yang merugikan pada kelangsungan hidup secara keseluruhan. Dengan peningkatan pilihan pengobatan HCC yang ditargetkan pada hati, Milan atau UCSF secara eksplisit menurunkan stadium pasien. Pasien yang terus mengalami kemajuan dalam terapi dengan target hati berisiko tinggi mengalami kekambuhan pasca transplantasi. Pengobatan berdasarkan status hati sebelum transplantasi hati dan pemantauan pasien sebelum transplantasi memungkinkan pusat-pusat medis untuk memilih pengobatan individual yang paling tepat bagi pasien. Reseksi bedah Reseksi hati tetap menjadi standar emas untuk pengobatan pasien dengan HCC yang dapat direseksi yang berkembang dari jaringan hati normal. Namun, sebagian besar pasien HCC dengan jaringan yang sakit yang besar yang menjalani reseksi bersamaan menjadi perhatian karena potensi komplikasinya. Oleh karena itu, muncul pertanyaan tentang bagaimana mempertahankan fungsi cadangan parenkim hati, dan pengobatan perlu menyeimbangkan kemanjuran prosedur pembedahan yang tidak memerlukan transplantasi hati dengan potensi ancaman dari sisa jaringan yang rapuh dan berisiko tinggi. Sebagian besar penelitian yang dipublikasikan menunjukkan bahwa pasien yang menjalani reseksi hati cenderung memiliki fokus tumor tunggal atau beban tumor yang terbatas (volume tumor hingga kriteria tertentu) dan fungsi hati yang terpelihara dengan baik (Child-Pugh kelas A). Dengan pengembangan rejimen hati yang ditargetkan, telah terjadi penurunan substansial dalam kesenjangan antara kelangsungan hidup keseluruhan populasi pasien mereka dan pasien yang telah menjalani reseksi hati untuk penyakit hati besar. Hal ini sebagian disebabkan oleh tingkat kekambuhan yang tinggi atau adanya tumor primer yang tersisa di jaringan hati yang tersisa. Tingkat kekambuhan 2 tahun dan 5 tahun setelah reseksi masing-masing adalah 50 persen dan 75 persen pada sebagian besar populasi. Di beberapa wilayah di dunia, di mana virus hepatitis B merupakan faktor risiko utama untuk kanker, penggunaan reseksi bedah menjadi lebih umum untuk sejumlah alasan, termasuk yang berikut: 1) terdapat sumber organ yang valid untuk transplantasi; 2) pusat-pusat medis lain di luar Amerika Serikat cenderung lebih bergantung pada sumber donor yang masih hidup, dengan investasi sumber daya manusia yang semakin meningkat dalam prosedur ini; dan 3) lebih banyak pasien hepatitis B yang memiliki fungsi hati yang dipertahankan, sehingga membuat reseksi lebih aman. reseksi menjadi lebih aman. Akibatnya, penggunaan reseksi menjadi lebih umum untuk meminimalkan risiko donor dan untuk memilih pasien yang dapat memaksimalkan manfaat dari transplantasi hati, sehingga menjadikan transplantasi sebagai pilihan penyelamatan setelah kanker kambuh atau setelah gagal hati. Riwayat alamiah HCC dalam pengaturan NASH memprediksi peningkatan proporsi pasien non-sirosis dan penurunan tingkat kekambuhan (kemunculan kembali tumor primer) dibandingkan dengan hepatitis B atau C. Riwayat alamiah HCC dalam pengaturan NASH memprediksi peningkatan proporsi pasien non-sirosis dan penurunan tingkat kekambuhan (kemunculan kembali tumor primer). Karena alasan ini, peningkatan perawatan bedah resektif pada populasi pasien ini dianggap sebagai pilihan yang masuk akal. Perbandingan antara reseksi dan transplantasi dalam konteks NASH harus didasarkan pada prioritas untuk mempertahankan hati saja. Radioterapi stereotaktik Radioterapi stereotaktik (SBRT) adalah suatu bentuk radioterapi bertarget yang didasarkan pada premis bahwa model komputer membantu menguraikan area pengobatan. Radioterapi ini menggunakan instrumen untuk melumpuhkan perubahan pernapasan selama perawatan. SBRT adalah perawatan non-invasif, rawat jalan, dan dapat ditoleransi dengan baik. Dalam penelitian terhadap cedera tunggal dengan diameter hingga 6 cm atau hingga tiga tumor (semuanya kurang dari 3 cm), hasilnya ditemukan tidak ada tumor yang berdiameter lebih besar dari 3 cm. setidaknya ada 700 cc volume hati di luar area perawatan. data dari uji coba fase 1 menunjukkan peningkatan dosis secara bertahap hingga 16 abu-abu dalam 3 fraksi. tidak disebutkan adanya pembatasan dosis pada kasus pasien dengan Child-Pugh Kelas A. kejadian toksisitas. Untuk pasien Child-Pugh B, terjadi kejadian toksisitas yang membatasi dosis, sehingga protokol diubah untuk memberikan dosis dalam 5 fraksi panjang untuk mencapai dosis total yang sama. Hal ini akan menghasilkan penurunan kejadian toksisitas ke tingkat pasien Child-Pugh Grade A. Data uji coba fase 2 dari populasi pasien yang sama menemukan tingkat pengendalian tumor selama 2 tahun sebesar 90%. Tingkat respons secara konsisten lebih tinggi dari 90% untuk pasien dengan beban tumor yang lebih besar yang tidak mengikuti rejimen, meskipun tingkat kontrol jangka panjang agak lebih rendah untuk indikator peningkatan volume tumor (data tidak dipublikasikan). Ablasi Ablasi adalah pilihan pengobatan yang berpotensi dapat disembuhkan untuk pasien dengan penyakit stadium awal. Ablasi memiliki tingkat keberhasilan tertinggi untuk lesi berdiameter 2 cm hingga 3 cm, dan tingkat keberhasilan yang jauh lebih rendah untuk lesi berdiameter lebih besar dari 3 cm. Untuk tumor yang lebih besar atau dengan lesi yang lebih sedikit, ablasi yang dikombinasikan dengan emboli dapat dilakukan. Untuk tumor padat yang berdiameter lebih besar dari 7 cm, kombinasi ini memiliki efek yang sama terhadap kelangsungan hidup 5 tahun seperti halnya reseksi bedah. Prosedur ablatif (ablasi frekuensi radio, microwave, hipertermia mesenkim yang diinduksi laser) serta kemoablasi (alkohol dan asam asetat) telah digunakan dalam pengobatan pasien dengan HCC, yang merupakan target ideal untuk ablasi karena sebagian besar kasus dicirikan oleh jaringan tumor lunak yang dikelilingi oleh jaringan hati berserat. Hal ini dikenal sebagai “efek tungku”, di mana panas mencapai tumor dan terputus dari jaringan hati yang lebih keras. Jaringan tumor lunak dan jaringan hati yang mengeras juga bermanfaat untuk kemoablasi karena alkohol atau asam asetat dapat dengan mudah berdifusi ke dalam jaringan tumor lunak dan bukan ke dalam jaringan hati yang lebih keras. Ketepatan ablasi tergantung pada lokasi dan ukuran jaringan tumor target. Sebagai contoh, ablasi frekuensi radio sensitif terhadap efek “heat sink”, di mana darah dalam pembuluh darah besar yang dekat dengan jaringan tumor membawa panas, dan ablasi gelombang mikro merupakan pilihan yang lebih tepat karena tidak terlalu rentan terhadap efek ini. Efek jangka panjang dari kedua teknik ini akan berkurang secara substansial seiring dengan bertambahnya ukuran dan jumlah tumor. Ablasi sering dilakukan dengan anestesi umum dan juga dapat dilakukan secara perkutan, laparoskopi, atau intraoperatif. Berbeda dengan teknik intubasi, kriteria RECIST tidak dapat diterapkan pada penilaian respons pencitraan. Setelah ablasi, respons yang ideal adalah adanya nekrosis, dengan fokus tumor yang diobati berdiameter minimal 2 cm lebih kecil daripada yang tidak diobati (termasuk jaringan tepi 1 cm). Sebagai persiapan untuk transplantasi, ablasi mempersulit proses evaluasi karena area yang diablasi lebih besar daripada tumor primer, sedangkan kriteria transplantasi didasarkan pada ukuran fokus tumor. Kemoterapi Sorafenib telah disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan HCC. Sejak disetujui, telah terjadi lonjakan pasien HCC yang berebut untuk memanfaatkan pengobatan dengan sorafenib hemoragik, terlepas dari stadium tumor mereka. Berdasarkan data klinis Fase 2 dan Fase 3, sorafenib dapat digunakan untuk mengobati pasien dengan HCC metastasis stadium lanjut, dengan keunggulan kelangsungan hidup hampir 3 bulan pada kelompok yang diobati dibandingkan dengan kelompok yang tidak diobati Uji coba Fase 2 dan Fase 3 menyoroti tingkat respons target sekitar 2 persen, dengan tingkat stabilisasi penyakit berkisar antara 35 persen hingga 71 persen, lebih dari 80 persen pasien dalam uji coba Fase 3 diobati sebelum pendaftaran dengan terapi yang dipandu oleh status hati ( kemoablasi) sebelum pendaftaran. Tingkat respons terhadap terapi yang dipandu oleh hati melebihi 70%, sehingga sorafenib harus dipertimbangkan setelah mempertimbangkan semua pilihan pengobatan. Sorafenib telah dikaitkan dengan toksisitas yang dapat ditoleransi dan peningkatan kemanjuran dalam kombinasi dengan terapi yang dipandu oleh hati. Sebagian besar pasien memerlukan penundaan atau pengurangan dosis pengobatan. Hasil terbaru dari uji coba fase 3 yang mengeksplorasi manfaat terapi sorafenib tambahan setelah ablasi ternyata tidak meyakinkan. Terdapat kelangkaan studi kohort kecil yang menggunakan sorafenib untuk kemoterapi neoadjuvan sebelum terapi hati yang ditargetkan, reseksi, atau transplantasi. Pengalaman dari kompleks anti-angiogenik lain yang diterapkan pada kemoterapi neoadjuvant menginduksi komplikasi perioperatif, yang mengurangi manfaat dari pengobatan yang berhasil. Sebagai contoh, dengan menggunakan teknik kanulasi, modifikasi arteri yang terkait dengan faktor anti-angiogenik dapat memengaruhi lapisan partikel obat di lokasi tumor. Ada sejumlah alasan untuk menghindari sorafenib pra-operasi pada transplantasi hati: 1) pasien transplantasi sering kali memiliki risiko awal yang lebih tinggi untuk mengalami komplikasi penyembuhan luka karena kekurangan nutrisi; 2) sindrom arteri dapat memiliki konsekuensi yang sangat besar, dan transplantasi hati juga dapat memengaruhi umur panjang pasien; dan 3) tingkat stabilisasi penyakit yang mendekati 70% yang diamati pada uji coba fase 3 dapat menutupi sifat agresif penyakit dan membuat orang tidak menyadari perlunya transplantasi. Kombinasi obat anti-angiogenik dan radioterapi untuk pengobatan jenis tumor lain juga sudah berkembang dengan baik. Oleh karena itu, studi terapeutik radiasi internal (yttrium-90) yang dikombinasikan dengan sorafenib atau radioterapi stereotaktik plus sorafenib sangat menarik, dan data mengenai rejimen kombinasi ini akan tersedia di tahun-tahun mendatang. Ringkasan Tantangan dalam mengobati pasien dengan HCC sebagian disebabkan oleh presentasi klinis spesifik pasien (komorbiditas yang kompleks), spesifisitas tumor (volume, jumlah, lokasi), dan keragaman spesifik hati, yang semuanya berdampak pada hasil pengobatan dan keselamatan pasien. Program strategi risiko seperti skor CLIP atau sistem penatalaksanaan BCLC digunakan untuk penilaian risiko serta untuk mencari penatalaksanaan penyakit yang lebih rasional pada pasien. Program onkologi hepatik memerlukan kolaborasi multidisiplin dan perlu menetapkan parameter yang secara jelas menentukan kesesuaian pengobatan tertentu untuk pasien. Keseragaman rejimen pengobatan dapat membantu menetapkan seperangkat prosedur untuk menilai hasil yang spesifik terhadap kanker sambil meminimalkan heterogenitas semaksimal mungkin.