Banyak orang dengan leukemia mulai dengan nyeri tulang atau nyeri sendi, karena sebagian besar sel pembentuk darah manusia ditemukan di rongga sumsum tulang pada tulang pipih. Apabila leukemia terjadi, sel-sel pembentuk darah yang telah menjadi ganas, atau ‘sel leukemia’ sebagaimana mereka disebut, berkembang biak dalam rongga sumsum tulang dan bertambah besar tanpa batas. Namun demikian, tulang yang mengelilingi rongga sumsum tulang itu keras dan tidak elastis serta memiliki kapasitas terbatas, yang meningkatkan ketegangan dalam rongga dan menyebabkan rasa nyeri.
Selain itu, sel tumor ganas dapat menyusup ke korteks tulang, periosteum dan rongga sendi.
Infiltrasi rongga sendi menyebabkan peningkatan tekanan dalam rongga sendi dan nyeri sendi.
Infiltrasi periosteum, di mana saraf paling banyak terdistribusi, dan di mana saraf paling sensitif terhadap rasa nyeri, juga dapat mengakibatkan nyeri tulang yang signifikan.
Derajat nyeri tulang yang ditimbulkan bervariasi; sebagian pasien akan mengalami nyeri tekan pada tulang dada, yang terlihat jelas ketika dilakukan tusukan sumsum tulang; sebagian lainnya mengalami nyeri sampai-sampai mereka tidak dapat berdiri dan harus diikat dengan kursi roda. Apabila hal ini terjadi, diperlukan perhatian medis segera.