Pada tanggal 13 September 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) menyetujui obat baru untuk pengobatan Acute Myelocytic Leukemia (AML) – ivosidenib (nama dagang Tibsovo, diproduksi oleh Agios Pharmaceuticals). Ini adalah obat oral untuk pengobatan AML pada pasien dengan mutasi isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) yang telah kambuh atau refrakter terhadap setidaknya satu terapi anti-tumor sistemik sebelumnya.
Secara paralel, FDA menyetujui tes IDH1 waktu nyata (diproduksi oleh Abbott) sebagai diagnostik pendamping untuk menyaring pasien dengan AML untuk pengobatan dengan ivosidenib dengan mendeteksi mutasi spesifik gen IDH1 dalam sampel darah atau sumsum tulang dari pasien dengan AML.
Ivosidenib juga merupakan satu-satunya agen target molekul kecil yang disetujui untuk IDH1 yang telah diberikan penunjukan Fast Track dan Priority Review oleh FDA, dan juga telah menerima Orphan Drug Designation.
Apa yang dimaksud dengan leukemia myeloid akut yang kambuh atau refrakter?
Leukemia myeloid akut adalah kanker progresif yang cepat di mana sejumlah besar sel darah putih abnormal muncul dalam darah dan sumsum tulang pasien (proporsi sel primitif dalam darah perifer atau sumsum tulang melebihi 0,200 dalam kasus leukemia myeloid akut menurut klasifikasi WHO tentang tumor jaringan hematopoietik dan limfoid). Proliferasi yang cepat dari sel-sel abnormal ini mencegah produksi sel darah normal, menyebabkan pasien mengalami anemia, pendarahan, demam dan sejumlah gejala lainnya.
Leukemia myeloid akut adalah leukemia akut yang paling umum pada orang dewasa, dan National Institutes of Health (NCI) memprediksi bahwa pada tahun 2018, 19.520 orang di AS akan didiagnosis dengan AML dan 10.670 pasien AML akan meninggal. Untuk pasien dewasa yang berusia kurang dari 60 tahun, pengobatan standar untuk AML adalah eritromisin yang dikombinasikan dengan sitarabin (juga dikenal sebagai 7+3) kemoterapi induksi, diikuti dengan kemoterapi konsolidasi, transplantasi sel induk hematopoietik autologus (Auto HSCT) dan transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (Allo- HSCT).
Proporsi pasien AML yang tidak mengalami remisi setelah 2 kali terapi standar, atau yang mencapai remisi lengkap setelah terapi standar dan menjalani terapi konsolidasi, kambuh dalam waktu 12 bulan (kemunculan kembali sel leukemia dalam darah tepi atau sel primitif dalam sumsum tulang >0,050 atau infiltrasi sel leukemia di luar sumsum) dan kambuh tanpa remisi dengan kemoterapi konvensional. Pasien-pasien ini memiliki prognosis yang sangat buruk dan secara kolektif disebut sebagai AML yang kambuh atau refrakter. Alasan utama untuk AML yang kambuh atau refrakter adalah bahwa sel-sel leukemia telah menjadi resisten terhadap obat kemoterapi.
Insiden mutasi gen IDH1 pada pasien leukemia myeloid akut adalah 6% hingga 10%. Pada tahun 2009, para peneliti mengidentifikasi gen IDH pada leukemia myeloid akut dan menemukan bahwa mutasi IDH mempercepat pertumbuhan sel kanker myeloid, terkait dengan perkembangan kanker dan juga dapat menyebabkan prognosis yang buruk. Gen IDH termasuk IDH1, IDH2 dan gen koenzim NAD + di mitokondria (IDH-α, IDH-β, IDH-γ).
Pada tahun 2017, enasidenib (nama dagang: Idhifa, diproduksi oleh Celgene) adalah yang pertama menerima persetujuan FDA untuk pengobatan leukemia myeloid akut yang kambuh atau refrakter yang membawa mutasi IDH2 dan, demikian pula, untuk diagnostik pendamping untuk perawatan ini, tes IDH2 real-time ( diproduksi oleh Abbott).
Apa itu ivosidenib?
Tidak seperti obat kemoterapi tradisional yang bekerja dengan cara membunuh sel kanker, ivosidenib adalah obat molekul kecil yang ditargetkan secara oral yang bekerja melawan sel kanker dengan cara memblokir metabolit abnormal asam 2-hidroksiglutarat (2-HG) yang disebabkan oleh respons enzimatik sel kanker yang disebabkan oleh mutasi pada gen IDH1, sehingga mendorong diferensiasi sel kanker.
Sudah diketahui bahwa ciri khas sel kanker adalah pembelahannya yang tidak terkendali dan tingkat diferensiasi yang rendah. Secara klinis telah ditemukan bahwa semakin rendah tingkat diferensiasi sel kanker, semakin ganas kanker tersebut. Teori ini didukung oleh keberhasilan Ivosidenib, obat yang telah terbukti mempercepat diferensiasi sel kanker untuk menghambat pertumbuhan dan reproduksinya.
Bukti kemanjuran: 32,8% mencapai remisi lengkap dan juga mengurangi ketergantungan transfusi
Persetujuan Ivosidenib terutama didasarkan pada hasil uji coba satu lengan. Uji coba ini melibatkan 174 pasien dewasa (18 hingga 87 tahun) dengan leukemia myeloid akut yang kambuh atau refrakter yang membawa mutasi IDH1. Pada median tindak lanjut 8,3 bulan, 32,8% (57) pasien mengalami remisi lengkap atau pemulihan hematologi parsial dengan tingkat remisi lengkap (CRh) yang berlangsung rata-rata 8,2 bulan. Tingkat remisi lengkap adalah 24,7% (43 pasien) dan tingkat remisi lengkap untuk pemulihan hematologi parsial adalah 8% (14 pasien).
Tingkat remisi lengkap untuk pemulihan hematologi parsial adalah persentase pasien yang jumlah darahnya telah pulih sebagian, yang berarti bahwa tidak ada tanda-tanda leukemia yang terdeteksi pada pasien ini, tetapi beberapa jumlah darah (atau hanya jumlah trombosit) belum kembali ke tingkat normal.
Dari 110 pasien yang memerlukan transfusi sel darah merah dan/atau trombosit pada saat masuk ke dalam uji coba, 37,3% (41 pasien) tidak lagi memerlukan transfusi dalam 56 hari. Dari 64 pasien yang tidak memerlukan transfusi pada saat masuk ke dalam uji coba, lebih dari setengahnya (38) tidak menjalani transfusi dalam waktu 56 hari.
Peringatan kotak hitam: waspada terhadap sindrom diferensiasi
Reaksi merugikan yang umum terhadap Ivosidenib meliputi kelelahan, leukositosis, artralgia, diare, dispnoea, oedema, mual, mukositis, QT EKG yang berkepanjangan, ruam, demam, batuk dan konstipasi.
Perlu dicatat bahwa ivosidenib mengandung peringatan kotak hitam bahwa obat ini dapat menyebabkan sindrom diferensiasi yang fatal, yang dapat mencakup demam, dispnea, gangguan pernapasan akut, pneumonia, efusi pleura atau perikardial, kenaikan berat badan yang cepat, edema perifer, atau kegagalan organ multipel seperti gagal hati atau ginjal. .
FDA mengharuskan dokter untuk mengobati pasien dengan glukokortikoid segera setelah gejala sindrom diferensiasi terdeteksi, dan memantau pasien secara ketat sampai gejalanya hilang.
Peringatan serius lainnya termasuk interval QT yang berkepanjangan (aritmia jantung yang berbahaya) dan sindrom Guillain-Barré (neuropati berbahaya). Selain itu, ivosidenib dapat menyebabkan bahaya bagi bayi baru lahir dan tidak boleh dikonsumsi oleh wanita yang sedang menyusui.
Bagaimana ivosidenib digunakan?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis ivosidenib yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Dosis ivosidenib yang direkomendasikan adalah 500 mg setiap hari secara oral sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima. Untuk pasien tanpa perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima, obat perlu diminum selama sekurang-kurangnya 6 bulan.
Hindari diet tinggi lemak saat mengonsumsi obat.
Tes darah rutin dan biokimia darah diperlukan sebelum pemberian dosis, setidaknya setiap minggu untuk bulan pertama, setiap minggu untuk bulan kedua dan setiap bulan selama masa pengobatan.
Pantau kreatin fosfokinase darah setiap minggu selama bulan pertama pengobatan. Pantau elektrokardiogram (EKG) sekurang-kurangnya seminggu sekali selama 3 minggu pertama pengobatan dan kemudian sekurang-kurangnya sebulan sekali selama masa pengobatan.
ivosidenib belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Negara, tetapi uji coba fase III (AGILE) yang menyertakan pasien Tiongkok telah disetujui, dan diharapkan bahwa kemanjuran obat ini juga akan ditunjukkan pada pasien Tiongkok.