Gangguan ovulasi adalah gangguan endokrin yang umum terjadi, dengan prevalensi hingga 25-30% pada infertilitas. Manifestasi klinisnya bervariasi, seperti gangguan menstruasi (hipomenorea, penipisan dan amenorea), hirsutisme, obesitas, dan infertilitas. Karena anovulasi yang berkepanjangan, endometrium berkembang biak secara berlebihan tanpa efek penangkal dari progesteron siklik dan oleh karena itu berisiko tinggi terkena kanker endometrium atau kanker payudara. Oleh karena itu, perawatan ovulasi bukan hanya solusi untuk masalah kesuburan wanita, tetapi juga merupakan kebutuhan untuk memerangi penyakit wanita. Ovulasi normal bergantung pada regulasi aksis hipotalamo-hipofisis-ovarium (HPOA) dan fungsi parasimpatis/autokrin ovarium. Penyebab gangguan ovulasi sangat kompleks dan secara klinis diklasifikasikan sebagai anovulasi hipotalamus, anovulasi hipofisis, anovulasi ovarium, dan anovulasi akibat kelainan fungsi kelenjar endokrin lainnya. Ovulasi yang diinduksi mengacu pada penggunaan obat atau pembedahan untuk menginduksi ovulasi pada pasien dengan gangguan ovulasi, biasanya dengan tujuan menginduksi perkembangan folikel tunggal atau sejumlah kecil folikel. Superovulasi, juga dikenal sebagai hiperstimulasi ovarium terkendali (COH), mengacu pada penggunaan obat untuk menginduksi perkembangan dan pematangan beberapa folikel dalam rentang yang terkendali, biasanya pada pasien dengan fungsi ovulasi yang normal. Prediksi ovulasi adalah alat klinis yang penting dalam diagnosis gangguan ovulasi dan biasanya memerlukan beberapa siklus pengamatan terus menerus untuk menentukan apakah ovulasi terjadi. Metode yang umum digunakan untuk mendiagnosis ovulasi meliputi pemantauan suhu tubuh basal, pemeriksaan lendir serviks, pengujian hormon endokrin reproduksi, pemantauan ultrasonografi, dan biopsi endometrium. Ada berbagai obat pemacu ovulasi yang bekerja pada berbagai tingkat sumbu hipotalamus-hipofisis-ovarium dan menghasilkan efeknya melalui mekanisme yang berbeda. Setelah melakukan skrining secara sistematis terhadap penyebab infertilitas dan memastikan bahwa gangguan ovulasi merupakan satu-satunya penyebab infertilitas, sebagian besar pasangan yang tidak subur dapat diobati dengan pengobatan yang masuk akal dan sistematis dengan hasil klinis yang memuaskan. Tingkat kehamilan hampir sebanding dengan populasi normal dan semakin dini pengobatan, semakin baik hasilnya. Banyak wanita tidak subur pada tingkat primer hanya mengalami disfungsi ringan pada aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium, yang tidak hanya tertunda tetapi bahkan diperburuk oleh pengobatan yang tidak tepat. Oleh karena itu, identifikasi penyebab dan lokasi lesi serta pilihan terapi obat yang tepat merupakan kunci untuk mencapai keberhasilan induksi ovulasi. Penggunaan obat pemacu ovulasi harus memiliki indikasi yang jelas dan umumnya hanya digunakan pada pasien dengan hipofungsi hipotalamus-hipofisis-ovarium atau ketidakkoordinasian, dan pada siklus perawatan konsepsi dengan bantuan buatan. Obat perangsang ovulasi tidak efektif pada wanita dengan gangguan ovulasi akibat gangguan sistemik atau lesi pada ovarium itu sendiri, seperti hipoplasia ovarium kongenital, pascamenopause, atau kegagalan ovarium dini. Sebelum perawatan, riwayat medis yang mendetail harus diambil dan pemeriksaan fisik yang cermat harus dilakukan, terutama untuk memperjelas fungsi organ-organ penting dan kondisi tuba falopi, untuk mencegah kehamilan ektopik dan untuk memastikan keamanan perawatan, dan hanya setelah pasangan pria disingkirkan dari ketidaksuburan. Clomiphene citrate (CC) (a) Struktur kimia dan persiapan Clomiphene, juga dikenal sebagai clomid, serophene, memiliki nama kimia 1-chloro-2- [p-(2,-diethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-diphenylethyl citrate. Pertama kali disintesis pada tahun 1956 dan mulai digunakan secara klinis pada tahun 1960. Ini diperoleh dengan eterifikasi 4-hidroksidifenilketon dengan dietilaminokloroetana hidroklorida untuk mendapatkan p-dietilaminooxydiphenylketon, yang mengalami adisi, hidrolisis, eliminasi, dan klorinasi untuk membuat klorostilbena [(911-45-5)], dan akhirnya dibentuk menjadi garam dengan asam sitrat untuk mendapatkan produk. (ii) Mekanisme kerja Clomiphene memiliki mekanisme kimiawi yang mirip dengan estrogen. Ini memiliki efek anti-estrogenik yang kuat dan aktivitas estrogenik yang lemah. Ini dapat bersaing dengan estrogen endogen untuk reseptor pada tingkat hipotalamus dan hipofisis, menghilangkan umpan balik negatif dari estrogen dan meningkatkan frekuensi denyut hormon pelepas gonadotropin (GnRH), yang pada gilirannya menyebabkan kelenjar hipofisis melepaskan hormon perangsang folikel (FSH) dan hormon luteinizing (LH), dengan FSH mendorong perkembangan dan pematangan folikel, sementara peningkatan kadar estradiol menyebabkan efek umpan balik positif, mendorong pelepasan GnRH dalam jumlah besar dari hipotalamus dan pelepasan (iii) Indikasi (iii) Indikasi Ada dua prasyarat untuk penggunaan CC: pertama, anovulasi atau ovulasi sporadis pada pasien dengan tingkat estrogen endogen tertentu, seperti pasien dengan siklus menstruasi, tes progesteron positif, atau E2>100pg/ml; kedua, sumbu HPOA memiliki fungsi umpan balik positif yang baik. Indikasi utamanya adalah 1) PCOS. 2) Amenorea gonadotropin rendah atau normal sekunder, misalnya pasien dengan amenorea hipotalamus, amenorea setelah penggunaan kontrasepsi, dll. 3) Amenorea dan sindrom luapan ketika bromokriptin tidak efektif, CC dapat ditambahkan. 4) Perdarahan uterus anovulasi, terutama pada pasien dengan perdarahan uterus anovulasi remaja dan insufisiensi luteal. 5) Teknik pembuahan berbantuan, superovulasi yang dikombinasikan dengan obat lain. (iv) Kontraindikasi Kontraindikasi pada pasien dengan penyakit hati, penyakit ginjal, kista ovarium dan tumor ginekologi lainnya. (v) Efek samping Efek samping berhubungan dengan dosis. Yang paling umum adalah kemerahan, kembung, ketidaknyamanan pada payudara, mual, muntah, gangguan penglihatan, sakit kepala, rambut rontok, dll. Gejala-gejala ini akan hilang secara spontan setelah penghentian obat dan tidak memerlukan pengobatan. Clomiphene tidak bersifat teratogenik. (vi) DOSIS 50-100mg/d selama 5 hari dari hari ke-3 sampai ke-5 dari siklus menstruasi yang diinduksi secara alami atau artifisial. Setelah 2-4 hari penghentian, perkembangan folikel dapat dipantau dengan strip tes LH urin atau dengan USG. Ketika terjadi puncak LH, atau ketika folikel dominan mencapai 18-20mm, tambahkan HCG 10000IU secara intramuskular untuk meningkatkan pematangan folikel akhir dan ovulasi serta mempertahankan fungsi luteal. Ketika ovulasi diinduksi dengan clomiphene, efek anti-estrogeniknya menyebabkan penghambatan reseptor estrogen hipofisis dan hipotalamus dalam waktu yang lama, yang melemahkan efek umpan balik positif dari kadar E2 yang tinggi yang dihasilkan oleh folikel pada kelenjar hipofisis, dan dapat menyebabkan puncak LH endogen tidak cukup tinggi, atau puncak LH muncul lebih awal tetapi dengan puncak yang rendah karena perkembangan folikel yang multipel, yang mengakibatkan kegagalan ovulasi dan luteinisasi sel granulosa sebelum ovulasi. Pertimbangkan untuk menggunakan HCG untuk menginduksi ovulasi. Pasien diinstruksikan untuk melakukan hubungan seksual pada hari yang sama dan malam berikutnya atau melakukan IUI. Untuk pasien yang gagal hamil dengan clomiphene saja, pertimbangkan untuk menambahkan sejumlah kecil estrogen pada waktu yang sama, misalnya 1-4 mg/d estradiol valerat (Tegretol) selama 10 hari sejak hari kelima haid untuk meningkatkan kualitas lendir serviks dan meningkatkan ketebalan endometrium untuk masuknya sperma dan implantasi embrio. (vii) Pengaruh pengobatan Tingkat ovulasi 60-80%, tingkat kehamilan 11-56%. Clomiphene citrate (CC), dengan memusuhi ER di kelenjar hipofisis hipotalamus, mengurangi efek penghambatan umpan balik estrogen pada hipotalamus/kelenjar hipofisis, meningkatkan sekresi gonadotropin hipofisis dan menginduksi pertumbuhan dan perkembangan folikel, tetapi juga menempati ER di endometrium dan jaringan serviks, memberikan efek anti-estrogenik, yang mengakibatkan edema jaringan endometrium yang tidak adekuat, metamorfosis yang tidak sempurna, dan implantasi yang tidak sempurna. Hal ini menyebabkan oedema jaringan endometrium yang tidak mencukupi, metaplasia yang tidak sempurna, berkurangnya vesikula yang tertelan selama masa implantasi, dan berkurangnya sekresi lendir serviks dengan konsistensi yang lengket, yang tidak kondusif untuk penetrasi sperma dan mempengaruhi kehamilan. Namun, karena biayanya yang murah, kemudahan penggunaan, keamanan dan efektivitasnya, obat ini masih menjadi salah satu obat pemacu ovulasi yang paling umum digunakan dalam praktik klinis. Gonadotropin (Gn) (a) Jenis dan sifat fisikokimia 1 . Gonadotropin menopause manusia (HMG) Gonadotropin kemih (Lopressor). HMG adalah glikoprotein gonadotropin yang diekstrak dari urin wanita menopause, masing-masing mengandung 75 IU FSH dan 75 IU LH. HMG pertama kali digunakan di Israel pada tahun 1959 oleh Lunenfeld dan yang lainnya untuk menginduksi ovulasi dan mendapatkan kehamilan cukup bulan. 2. Hormon perangsang folikel urin (HMG) mengandung LH yang merusak induksi superovulasi, sehingga dalam beberapa tahun terakhir sebagian besar perusahaan farmasi telah memurnikan HMG untuk memastikan kandungan FSH, sekaligus mengurangi kandungan LH. FSH diperoleh dari urin wanita menopause dengan imunokromatografi dan pertama kali diperoleh pada tahun 1983 sebagai produk yang hanya mengandung aktivitas FSH, yang hampir bebas dari aktivitas LH dan memiliki efek fisiologis yang mirip dengan FSH, merangsang pertumbuhan dan perkembangan folikel, meningkatkan kadar estrogen, dan meningkatkan proliferasi endometrium. FSH dengan kemurnian tinggi seperti produk yang dimurnikan lebih lanjut. Melalui bioteknologi, FSH disedot dari bahan baku HMG dan pada tahun 1993, FSH manusia dengan kemurnian tinggi diproduksi dengan kemurnian lebih dari 95%. FSH dengan kemurnian tinggi lebih aman untuk digunakan, memiliki lebih sedikit efek samping, mudah diberikan dan dapat diberikan sendiri oleh pasien dengan injeksi subkutan. Terdapat tiga jenis morfologi endometrium: A, B, dan C. Tipe A (yang memiliki tiga garis yang jelas): garis lateral hiperekoik antara endometrium dan miometrium dan garis tengah hiperekoik yang terlihat jelas yang dibentuk oleh dua lapisan dangkal endometrium yang berada di dekatnya; Tipe B: garis hiperekoik antara endometrium dan miometrium dan garis hiperekoik yang terlihat jelas yang dibentuk oleh dua lapisan dangkal endometrium. Tipe B: ekogenisitas endometrium di bawah miometrium dan kurangnya garis tengah hiperekoik; Tipe C: ekogenisitas endometrium di atas miometrium dan kurangnya garis tengah hiperekoik. transfer embrio endometrium tipe A tingkat kehamilan yang tebal adalah yang tertinggi. (a) Puncak E2 Perubahan tingkat E2 yang bersirkulasi merupakan penunjuk perubahan fungsi folikel dalam ovarium, oleh karena itu secara luas digunakan untuk memantau perkembangan folikel selama promosi ovulasi. Nilai E2 sebesar 3000 pg/ml harus mewaspadai perkembangan sindrom hiperstimulasi ovarium pada pasien. (b) Pengukuran LH: LH memuncak pada 40-200 IU/L sebelum ovulasi dan ovulasi terjadi dalam waktu 24-36 jam setelah puncak LH. 42,4% ovulasi terjadi pada hari yang sama dengan puncak LH dan 54,6% pada hari berikutnya, yaitu sekitar 97% ovulasi terjadi dalam waktu 24 jam setelah puncak LH, sehingga merupakan metode diagnostik yang dapat diandalkan. Puncak LH urin biasanya 3-6 jam lebih lambat dari puncak LH darah, dan sekitar 1/3 melebihi 6-12 jam. Tingkat LH urin sebesar 20 IU/L menunjukkan titik awal puncak LH urin, dan puncak ≥40 IU/L dianggap sebagai puncak. Ovulasi terjadi 12 hingga 24 jam setelah puncak LH urin. Metode ini bersifat semi-kuantitatif, sederhana, ekonomis, non-invasif dan mudah dipantau sendiri oleh pasien.