Langkah pertama dalam fertilisasi in vitro-embrio transfer (IVF-ET) adalah mendapatkan jumlah oosit berkualitas baik yang cukup, namun pasien dengan cadangan ovarium yang berkurang (diminished ovarian reserve/DOR) sering kali mengalami kesulitan untuk mendapatkan oosit yang ideal karena respons yang buruk terhadap gonadotropin, yang pada akhirnya menghasilkan tingkat kehamilan yang lebih rendah. Penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan DOR mencapai 9-24% dari IVF [[i]]. Oleh karena itu, cara-cara untuk meningkatkan fungsi cadangan ovarium pada wanita dengan DOR semakin menjadi topik hangat dalam penelitian. Sejak Casson [[ii]] memelopori penggunaan pra-pengobatan dengan dehydroepiandrosterone (DHEA) sebelum stimulasi ovarium pada tahun 1998, sebuah survei baru-baru ini terhadap 196 pusat IVF di 45 negara di seluruh dunia [[iii]] menemukan bahwa sekitar 25,8% dari pusat-pusat tersebut menggunakan DHEA sebagai pra-pengobatan pra-IVF untuk pasien dengan respons ovarium yang buruk dengan beberapa keberhasilan. Pada artikel ini, kami akan mengulas penggunaan DHEA pada pasien DOR. 1. Fungsi fisiologis DHEADHEA adalah steroid yang paling melimpah dalam sirkulasi darah manusia. Ini memasuki sirkulasi terutama dalam bentuk DHEA sulfat (DHEA-S), yang memiliki efek androgenik yang lemah, dan diubah dalam jaringan perifer terutama menjadi testosteron (T) dan estradiol (E2) untuk memberikan efek biologis tidak langsung. Tingkat sirkulasi DHEA menurun secara nyata seiring bertambahnya usia; tingkat puncak DHEA pada manusia antara usia 20 dan 30 tahun dan menurun sekitar 2% per tahun setelah usia 30 tahun, mencapai minimum sekitar 10% hingga 20% dari puncaknya pada usia 80 tahun [[iv]]. Meskipun sudah lebih dari 80 tahun sejak Butenandt pertama kali mengisolasi dan memurnikan DHEA pada tahun 1931, fungsi fisiologis dan perannya dalam ovarium masih belum sepenuhnya dipahami. Yang pasti, DHEA adalah hormon prekursor penting untuk sintesis hormon steroid di dalam folikel, tetapi peran biologis DHEA tidak terbatas pada prekursor hormon steroid, tetapi juga dapat melindungi sistem saraf pusat, menghambat penyakit neurodegeneratif, memperbaiki depresi dan suasana hati yang buruk lainnya, mengatur dan menstabilkan kekebalan tubuh, meningkatkan metabolisme lipid, mencegah osteoporosis, dan memiliki efek perlindungan kardiovaskular. Kemanjuran klinis DHEA pada pasien dengan DOR pertama kali dilaporkan oleh Casson pada tahun 2000 dalam sebuah studi kasus terhadap lima pasien yang didiagnosis dengan hiporesponsivitas ovarium yang diberi DHEA oral sebelum gonadotropin dan menemukan peningkatan yang signifikan pada respon ovarium [[vi]], meskipun hanya satu dari lima pasien yang pada akhirnya mengalami kehamilan ganda, yang kesemuanya mengalami peningkatan 2 kali lipat pada puncak estrogen dan peningkatan 1 kali lipat pada produksi sel telur. Pada tahun 2006, Barad et al[[vii]] membandingkan siklus IVF sebelum dan sesudah DHEA pada 25 pasien dengan DOR dan menunjukkan peningkatan yang signifikan pada jumlah oosit, transfer embrio dan skor kualitas embrio setelah pemberian DHEA, dengan demikian menunjukkan bahwa DHEA tidak hanya meningkatkan jumlah oosit dan embrio, tetapi juga meningkatkan kualitas oosit dan embrio. Selanjutnya, Barad et al [[viii]] melaporkan penelitian lain yang melibatkan 190 wanita dengan fungsi cadangan ovarium yang rendah pada DHEA, di mana 89 kasus pada kelompok penelitian diberikan DHEA mikronisasi oral dengan dosis 75 mg/d selama 4 bulan sebelum perawatan IVF, dan 101 kasus pada kelompok kontrol, yang tidak mengonsumsi DHEA dan langsung menjalani perawatan IVF. Meskipun kelompok kontrol lebih tua (41,6 ± 0,4 vs 40,0 ± 0,4 tahun), hasilnya menunjukkan tingkat kehamilan klinis yang secara signifikan lebih tinggi pada kelompok DHEA dibandingkan dengan kelompok kontrol (28,1% vs 10,9%, 95% CI 1,2-11,8, p <0,05). Meskipun sebagian besar penelitian yang ada menunjukkan bahwa penggunaan DHEA meningkatkan jumlah folikel dan sel telur yang diperoleh, meningkatkan kualitas folikel dan meningkatkan tingkat kehamilan, namun masih kurang bukti medis berbasis bukti yang memadai. Angka kehamilan IVF (RD: 15%, 95% CI: 0,03 hingga 0,26) dan angka kelahiran hidup (RD: 0,11, 95% CI: 0,003 hingga 0,22) pada pasien dengan respons ovarium yang rendah, tetapi praperlakuan DHEA oral tidak ditemukan berhubungan dengan angka kehamilan dan kelahiran hidup yang lebih tinggi. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan hasil klinis yang berbeda dengan DHEA pada pasien dengan kegagalan ovarium prematur dari genotipe atau subtipe FMR1 yang berbeda [[x]]. Oleh karena itu, belum dapat dipastikan apakah penggunaan DHEA atau obat androgenik lainnya akan meningkatkan peluang keberhasilan IVF pada wanita dengan fungsi cadangan ovarium yang rendah. 3. Mekanisme kerja DHEA untuk meningkatkan hasil pengobatan pada pasien dengan DOR 3.1 Substrat sintesis hormon steroid DHEA adalah hormon prekursor yang penting untuk sintesis hormon steroid di dalam folikel. Oleh karena itu, Mcnatty dkk. menyimpulkan [[xi]] bahwa DHEA adalah substrat penting untuk sintesis hormon steroid sesuai dengan doktrin dua sel, dua gonadotropin. Dalam siklus ovulasi gonadotropin eksogen, DHEA merupakan prekursor hingga 48% testosteron (T) dalam cairan folikel, yang merupakan zat prekursor untuk E2. Jika DHEA rendah secara tidak normal, kurangnya androstenedion (A), substrat sintetis T dan E2 dapat menyebabkan rendahnya kadar hormon-hormon ini, yang memainkan peran penting dalam pertumbuhan, pematangan dan ovulasi folikel. 3.2. Meningkatkan rekrutmen folikel Dosis rendah androgen dapat meningkatkan rekrutmen folikel dan meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan folikel. mekanisme yang tepat tidak dipahami dengan baik dan mungkin saja androgen meningkatkan sekresi faktor pertumbuhan mirip insulin-1 (IGF-1), yang meningkatkan daya tanggap ovarium dengan memperkuat efek gonadotropin. pada tahun 1998, Casson [2] dkk. melaporkan bahwa sebelum siklus promosi ovulasi DHEA diberikan dan setelah 8 minggu pasien mengalami peningkatan IGF-1 secara instan. Peningkatan kadar androgen intrafolikular juga meningkatkan sekresi hormon anti-mullerian (AMH) dan inhibin B oleh sel granulosa [[xii]]. Kadar androgen cairan folikel dan mRNA AR sel granulosa berkorelasi positif dengan kadar mRNA reseptor FSH [[xiii]]. Androgen menginduksi produksi reseptor FSH sel granulosa dan meningkatkan sensitivitas sel granulosa terhadap FSH, sehingga meningkatkan sintesis estrogen dan perkembangan folikel. Berdasarkan teori-teori ini, oleh karena itu disarankan bahwa hasil klinis yang lebih baik setelah penggunaan kombinasi penghambat aromatase dalam siklus pemicu ovulasi pada pasien dengan fungsi cadangan ovarium yang rendah mungkin disebabkan oleh produksi reseptor FSH yang diinduksi androgen pada sel granulosa [[xiv]]. Penelitian lain menunjukkan bahwa androgen memiliki efek penghambatan pada apoptosis dan bahwa periode puncak aksi DHEA bertepatan dengan siklus rekrutmen folikel [[xv]]. 3.3. Reseptor androgen atau efek jalur non-klasik lainnya Studi terbaru menemukan bahwa androgen dapat bekerja melalui reseptor androgen (AR) atau melalui jalur non-klasik [[xvi]]. Studi imunohistokimia telah mengkonfirmasi ekspresi AR pada folikel manusia [[xvii]], dan ekspresi AR yang tinggi pada permukaan folikel antral dan sinus awal, diikuti dengan penurunan [[xviii]], dapat menunjukkan bahwa androgen memainkan peran penting dalam perkembangan folikel pada tahap ini. Model ARKO lebih lanjut mengkonfirmasi peran AR spesifik sel granulosa dalam perkembangan folikel antral dan dalam pencegahan atresia folikel. ElBeltagy dkk. [[xx]] menemukan bahwa ekspresi AR sel granulosa meningkat secara signifikan setelah kultur in vitro sel granulosa dengan DHEA. Oleh karena itu dihipotesiskan bahwa, sebagai agen androgenik, DHEA dapat terlibat dalam rekrutmen folikel dan pertumbuhan dan perkembangan melalui peningkatan regulasi ekspresi AR atau pensinyalan langsung dengan reseptor androgen. 3.4. Berkurangnya aneuploidi embrio dan tingkat keguguran Tingkat aneuploidi kromosom pada embrio manusia meningkat seiring bertambahnya usia [[xxi]]. [xxii]]. Penurunan tingkat aneuploidi dapat dijelaskan, setidaknya sebagian, oleh peningkatan kualitas embrio dan peningkatan tingkat kehamilan. Sebuah studi terhadap subkelompok pasien dengan fungsi ovarium rendah pada usia yang berbeda menemukan bahwa meskipun semua menunjukkan peningkatan FSH, penurunan AMH dan respons yang rendah terhadap stimulasi ovarium, secara signifikan lebih banyak aneuploidi yang ditunjukkan pada pasien yang lebih tua dibandingkan dengan pasien yang lebih muda [[xxiii]]. Dalam sebuah studi kasus-kontrol tahun 2007 [[xxiv]], delapan kasus ovarium yang menua pada DHEA ( Pada tahun 2010, dalam sebuah studi kasus-kontrol 1:2 yang cocok [[xxv]], skrining genetik pra-implantasi (PGS) digunakan untuk menyaring X, Y, dan 13 embrio). Hasil penelitian menunjukkan bahwa aplikasi DHEA secara signifikan lebih efektif dalam menyaring kromosom X, Y, 13, 16, 18, 21 dan 22. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penggunaan DHEA secara signifikan mengurangi jumlah dan proporsi aneuploidi kromosom pada embrio, dengan pengurangan aneuploidi paling signifikan terjadi pada penggunaan DHEA jangka pendek (4 hingga 12 minggu). Studi terbaru juga menemukan bahwa penggunaan DHEA mengurangi tingkat keguguran selain secara signifikan mengurangi aneuploidi yang berkaitan dengan usia [[xxvi]]. 3.5. Memperbaiki lingkungan mikro ovarium Tidak dapat disangkal bahwa jumlah folikel yang tersisa semakin berkurang seiring bertambahnya usia dan umumnya diasumsikan bahwa kualitas oosit juga menurun pada saat yang sama, tetapi efek penambahan DHEA mempertanyakan teori konvensional ini. Ditemukan bahwa wanita DOR muda tidak mengalami peningkatan aneuploidi embrionik, meskipun mereka juga menunjukkan tanda-tanda khas penuaan ovarium [[xxvii]]; di sisi lain, Gleicher dkk [25] menunjukkan bahwa penambahan DHEA secara signifikan mengurangi aneuploidi embrionik yang berkaitan dengan usia. Oleh karena itu, dapat berspekulasi bahwa DHEA mungkin dapat mengubah oosit yang rusak dan menua menjadi oosit muda, tetapi hal ini sangat tidak mungkin; dengan demikian, ada kemungkinan lain: bahwa oosit yang beristirahat dan tidak aktif di ovarium pasien DOR muda yang berada di folikel primordial yang tidak direkrut tidak benar-benar menua. Setelah folikel direkrut, folikel-folikel tersebut memasuki lingkungan ovarium yang bergantung pada usia. Lingkungan ovarium mempengaruhi pemisahan kromosom selama meiosis seiring bertambahnya usia wanita, sehingga meningkatkan aneuploidi embrionik. Bentov dkk. [[xxviii]], yang menunjukkan peningkatan jumlah folikel yang signifikan pada tikus yang sudah tua setelah pemberian nutrisi mitokondria koenzim Q10 (CoQ10), memberikan perspektif lain mengenai lingkungan mikro yang menua dan folikel yang tidak menua. Hipotesis bahwa lingkungan mikro menua dan folikel tidak menua divalidasi dari sudut pandang lain. 3.6. Efek imunomodulator Belgorosky et al [[xxix]] menemukan dalam sebuah penelitian pada tikus dengan Kaohsiungemia yang diinduksi DHEA bahwa DHEA meningkatkan infiltrasi limfosit T di ovarium dan secara selektif meningkatkan sel T CD4 + dan menurunkan limfosit T CD8 +. juga menemukan hasil yang sama, dan pada penelitian terakhir juga ditemukan peningkatan tumor necrosis factor-α (TNF-α) secara bersamaan, sementara limfosit T CD4+ dan CD8+, dan TNF-α tidak diragukan lagi semuanya terlibat dalam perkembangan penyakit autoimun. Sebuah studi oleh Shih [[xxxii]] dkk. menemukan bahwa androgen secara signifikan memperbaiki kondisi tikus dengan kegagalan ovarium prematur autoimun serta glukokortikoid. Karena androgen dalam jumlah sedang memiliki efek samping yang lebih sedikit dan kepatuhan yang lebih baik daripada glukokortikoid, androgen dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk infertilitas autoimun. Dalam sebuah penelitian oleh Barad [8], sejauh mana penggunaan DHEA meningkatkan tingkat kehamilan kumulatif berkorelasi positif dengan durasi pengobatan, dan peningkatan tercepat dalam tingkat kehamilan ditemukan setelah 2 bulan penggunaan DHEA secara terus menerus, dengan puncaknya terjadi setelah 4-5 bulan penggunaan. Pusat Reproduksi Manusia di New York, Amerika Serikat, merekomendasikan agar pasien DOR mengonsumsi DHEA setidaknya selama 6 minggu, dengan perpanjangan waktu yang sesuai untuk pasien yang lebih muda [[xxxiii]]. DHEA disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai makanan kesehatan di Amerika Serikat dan tersedia dalam bentuk suplemen. Ini memiliki efek samping yang relatif jarang, terutama yang berhubungan dengan androgen seperti jerawat, pertumbuhan rambut wajah dan suara yang rendah, namun Karp et al [[xxxiv]] juga melaporkan satu kasus kejang pada pasien yang menggunakan DHEA. Keamanan jangka panjang pemberian DHEA masih belum diketahui, dengan masalah keamanan yang paling signifikan adalah bahwa DHEA sebagai prekursor androgenik dapat meningkatkan keganasan estrogenik atau yang berhubungan dengan androgen [[xxxv]]. DHEA saat ini digunakan dalam bidang reproduksi sebagai indikasi langka (indikasi yatim piatu) [[xxxvi]], dan banyak pusat reproduksi mengharuskan pasien untuk menandatangani formulir persetujuan sebelum menggunakan obat ini. Banyak pusat kesuburan mengharuskan pasien untuk menandatangani formulir persetujuan sebelum menggunakan obat ini. 5. Prospek: Para dokter telah menggunakan berbagai macam pengobatan untuk pasien dengan respon ovarium yang rendah pada IVF, dan suplementasi DHEA tentu saja merupakan salah satu yang paling banyak digunakan. Sayangnya, hingga saat ini, dengan pengecualian uji coba terkontrol acak prospektif kecil (bukti tingkat 1) oleh Wiser [[xxxvii]] et al, studi tentang efektivitas DHEA sebagian besar merupakan bukti tingkat rendah. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk melakukan penelitian terkontrol prospektif acak multisenter dengan sampel besar. Mengingat kurangnya data yang cukup untuk mendukung efektivitas klinis DHEA, penggunaannya secara luas belum dapat sepenuhnya direkomendasikan [[xxxviii]], tetapi hal ini tampaknya tidak mengurangi antusiasme penggunaannya di pusat-pusat IVF di seluruh dunia. Hal ini bukan hanya karena dapat secara signifikan mengurangi dosis obat pemacu ovulasi yang relatif mahal dan meningkatkan angka kehamilan, tetapi yang lebih penting lagi, jika spekulasi bahwa lingkungan mikro ovarium mengalami penuaan dan oosit tidak, setelah terbukti benar, maka hal ini tidak diragukan lagi akan memberikan harapan yang besar untuk kehamilan pada pasien DOR. Kita dapat mengharapkan perpanjangan usia reproduksi yang signifikan dengan merekonstruksi lingkungan ovarium pada orang muda, dan DHEA dapat menjadi obat pertama yang "meremajakan" ovarium.