I. Pengobatan kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas
Kemoterapi adalah pengobatan penting bagi pasien kanker paru sel kecil. Sekitar 60-90% pasien dengan kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas sensitif terhadap kemoterapi, dan efisiensi keseluruhan rejimen EP dan CAV pada pasien dengan kanker paru-paru stadium terbatas adalah 75%-90%, dengan tingkat remisi lengkap 50%. Keuntungannya jelas. Substitusi karboplatin untuk cisplatin belum sepenuhnya dievaluasi, dan secara umum diyakini bahwa karboplatin harus digunakan hanya ketika toksisitas cisplatin tidak dapat ditoleransi. Meskipun kemoterapi telah mencapai tingkat remisi yang tinggi pada kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas, hal ini sering dikaitkan dengan kekambuhan intrathoracic yang cukup besar. dan peningkatan 25,3% dalam kontrol penyakit intrathoracic [5]. Meta-analisis lain menunjukkan penurunan mortalitas 14% dan peningkatan 4% dalam kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun untuk kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas pada pasien yang berusia kurang dari 55 tahun dengan kombinasi kemoradioterapi [6]. Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa rejimen EP menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup yang lebih baik dan esofagitis yang lebih rendah dibandingkan dengan rejimen siklofosfamid dan adriamisin sebelumnya yang dikombinasikan dengan radioterapi [7, 8], dan penambahan agen kemoterapi ketiga seperti paclitaxel tidak meningkatkan kelangsungan hidup [9]. Tingkat kelangsungan hidup 2 tahun adalah 5% lebih tinggi pada kelompok partisipasi awal (dalam waktu 9 minggu setelah inisiasi kemoterapi) dibandingkan dengan kelompok partisipasi akhir (setelah 9 minggu), dan analisis subkelompok menunjukkan keuntungan yang lebih besar dari radioterapi dua kali sehari yang dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis platinum [10].
Jika lesi terbatas pada satu sisi dada tanpa metastasis kelenjar getah bening mediastinum ((T1-2N0) perawatan bedah lebih disukai daripada radioterapi toraks [11], tetapi kombinasi pasca operasi dengan kemoterapi ajuvan diperlukan, dan studi klinis fase II telah menunjukkan bahwa kemoterapi pra operasi dan pasca operasi layak dilakukan dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 10-50% [12]. Karena 10-15% kanker paru-paru sel kecil memiliki komponen kanker paru-paru non-sel kecil campuran, kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas yang tidak mengalami remisi total atau kambuh setelah kemoradioterapi konvensional dapat dipertimbangkan untuk reseksi bedah.
Dari bukti medis berbasis bukti yang tersedia, dapat disimpulkan bahwa kombinasi radioterapi dan rejimen EP saat ini merupakan pilihan pengobatan terbaik untuk pasien dengan kanker paru sel kecil stadium terbatas, dan bahwa keterlibatan radioterapi dini lebih disukai daripada keterlibatan yang terlambat (1-2 minggu setelah dimulainya kemoterapi), dan bahwa toksisitas terapi kombinasi, seperti esofagitis, dapat ditoleransi pada pasien dengan skor PS yang baik. Regimen EP memiliki tingkat respons 80-100% dan tingkat remisi lengkap 50-70%, dan cisplatin dan pegylated glycosides memiliki efek sinergis.
Pengobatan lini pertama untuk kanker paru sel kecil stadium luas
Sekitar 60-70% pasien SCLC berada dalam stadium ekstensif pada saat diagnosis awal, dan kemoterapi kombinasi tetap menjadi pengobatan utama untuk SCLC stadium ekstensif, yang dapat memperpanjang MST hingga 8-10 bulan. Meskipun tingkat remisi tinggi dengan kemoterapi induksi, sebagian besar pasien CR mengalami kemajuan dalam waktu 90 hari. Selain itu, lamanya remisi dengan terapi lini pertama merupakan prediktor penting dari kemanjuran terapi lini kedua. Beberapa obat baru dan rejimen kemoterapi kombinasi baru telah digunakan dalam beberapa tahun terakhir untuk pengobatan SCLC stadium ekstensif, termasuk isocyclophosphamide (IFO), topotecan (TPT), irinotecan (CPT-11), paclitaxel (PAX), gemcitabine (GEM), amiloride, pemetrexed, dan rejimen agen tunggal atau kombinasi lainnya, tetapi belum menunjukkan lebih banyak bukti keuntungan yang signifikan dibandingkan dengan rejimen EP dan sering kali mengalami peningkatan toksisitas karena kombinasi multi-obat. Radioterapi dada konvensional untuk SCLC stadium ekstensif tidak meningkatkan kelangsungan hidup, dan radioterapi hanya boleh digunakan untuk pencegahan dan pengobatan metastasis otak, kompresi sumsum tulang belakang, pengobatan paliatif setelah kambuh, dan respons yang buruk terhadap kemoterapi, sindrom vena cava superior, dll. Namun, jika metastasis jauh berada dalam remisi lengkap pada kanker paru-paru sel kecil stadium luas, kemoradioterapi bersamaan pada lesi dada mungkin memiliki manfaat kelangsungan hidup.
Pada tahun 2002, Kazumasa Noda, seorang sarjana Jepang, menerbitkan dalam New England Journal of Medicine hasil studi klinis acak kanker paru-paru sel kecil stadium ekstensif [13], di mana 230 pasien dengan kanker paru-paru sel kecil stadium ekstensif secara acak ditugaskan untuk menerima rejimen cisplatin + irinotecan (IP) atau rejimen kemoterapi cisplatin + VP16 (EP) standar. Tingkat remisi, kelangsungan hidup median, dan Tingkat remisi, kelangsungan hidup median, dan tingkat kelangsungan hidup 2 tahun masing-masing adalah 84%, 12,8 bulan, dan 19,5% untuk rejimen IP dan 68%, 9,4 bulan, dan 5,2% untuk rejimen EP. Namun, uji klinis fase III acak serupa oleh Nasser Hanna dengan 221 pasien di lengan IP dan 110 pasien di lengan EP tidak menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup dengan rejimen IP dibandingkan rejimen EP, dan rejimen EP menunjukkan lebih banyak toksisitas hematologi dibandingkan 3/4 diare dan muntah dengan rejimen IP. Tingkat remisi 48% vs 43,6%, median TTP 4,1 bulan vs 4,6 bulan, dan kelangsungan hidup median 9,3 bulan vs 10,2 bulan untuk keduanya tidak mencapai kesimpulan yang sama seperti di Jepang [14], mempertahankan rejimen EP sebagai standar perawatan untuk kanker paru-paru sel kecil stadium luas. Namun, hasil studi IRIS, studi klinis fase III acak yang menerapkan irinotecan + carboplatin versus VP-16 + carboplatin oral dalam pengobatan paru-paru sel kecil stadium luas, dipresentasikan pada pertemuan tahunan ASCO 2007, dengan 220 pasien terdaftar dan 210 pasien dievaluasi, dengan OS 255 hari vs 214 hari pada kelompok IC dan EC (p=0. 04) dan SDM kelangsungan hidup keseluruhan HR untuk kelangsungan hidup keseluruhan adalah 1,34, (95% CI: 1,01-1,79), tingkat kelangsungan hidup 1 tahun adalah 35% vs 28%, dengan 18 kasus CR pada kelompok IC dan 7 pada kelompok EC (p=0,02). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian toksisitas hematologi dan diare di antara keduanya [15].
Pengobatan lini kedua kanker paru-paru sel kecil berulang atau metastasis
Sampai saat ini, bukti medis berbasis bukti untuk kemoterapi lini kedua untuk kanker paru-paru sel kecil berulang terbatas, dan secara umum diterima bahwa pemilihan pasien untuk terapi lini kedua harus didasarkan pada durasi interval yang tidak diobati, respons pasien yang diobati lini pertama, toksisitas terapi lini pertama, dan status skor PS pasien. Uji klinis fase III acak yang baru-baru ini diterbitkan dari kelompok topotecan dan perawatan suportif terbaik versus kelompok perawatan suportif terbaik saja adalah studi klinis pertama yang mendukung kelompok uji coba dan menunjukkan bahwa kelompok topotecan dan perawatan suportif terbaik secara signifikan lebih baik daripada kelompok kontrol baik dalam hal kelangsungan hidup secara keseluruhan, kelangsungan hidup median, kualitas hidup dan peningkatan gejala [16].
Beberapa uji klinis acak juga telah mempelajari rejimen kemoterapi yang berbeda sebagai perbandingan, tetapi dalam studi ini median kelangsungan hidup pasien tidak berbeda secara signifikan. Dalam studi uji klinis fase III oleh O’Bryan D di mana pasien yang terdaftar dalam pengobatan lini pertama sebelumnya menerima rejimen CAV atau VP-16 [17], waktu kelangsungan hidup median hanya 6 minggu dan status umum pasien buruk, dan tidak ada manfaat yang ditemukan untuk pasien dalam percobaan ini. Sebaliknya, dalam studi oleh VonPawel et al [18] sebagian besar pasien menerima kemoterapi kombinasi berbasis platinum lini pertama sebelumnya dan diobati secara efektif dan memiliki waktu untuk kambuh lebih dari 2 bulan setelah pengobatan awal, dan pasien yang terdaftar berada dalam kondisi umum yang baik, dan penelitian ini menunjukkan peningkatan gejala terkait kanker pada pasien dalam kelompok topotecan dibandingkan dengan kelompok CAV, Perbedaan antara kedua uji klinis fase III ini mungkin disebabkan oleh perbedaan kondisi umum pasien yang dipilih, karena topotecan digunakan secara intravena sebagai pengobatan lini kedua untuk kanker paru-paru sel kecil berulang. Dua penelitian membandingkan kemanjuran topotecan oral versus intravena [19, 20], dengan tingkat remisi 18,3% dan 23,1% pada kelompok oral dan 21,9% dan 14,8% pada kelompok intravena, dengan tingkat remisi 18,3% dan 23,1% pada kelompok oral dan 21,9% dan 14,8% pada kelompok intravena. 8% pada kelompok intravena, masing-masing, dan kedua studi menunjukkan insiden diare yang lebih tinggi pada kelompok topotecan oral, namun, penekanan sumsum tulang lebih jelas pada kelompok pemberian intravena, dan kedua studi klinis menunjukkan bahwa topotecan oral adalah pengobatan yang layak untuk pasien yang tidak Kedua studi klinis menunjukkan bahwa topotecan oral adalah pilihan yang layak untuk pasien yang tidak cocok untuk terapi intravena. Menurut pedoman klinis NCCN 2007 untuk kanker paru-paru sel kecil, kemoterapi lini kedua untuk SCLC lebih disukai daripada uji klinis, dan isocyclophosphamide, paclitaxel, doxorubicin, dan gemcitabine direkomendasikan untuk pasien yang kambuh dalam waktu 2-3 bulan setelah terapi lini pertama dan memiliki PS0-2; topotecan, irinotecan, rejimen CAV, dan gemcitabine direkomendasikan untuk mereka yang kambuh 2-3 hingga 6 bulan setelah terapi lini pertama. Untuk pasien yang kambuh 2-3 bulan hingga 6 bulan setelah terapi lini pertama, topotecan, irinotecan, rejimen CAV, gemcitabine, paclitaxel, VP-16 oral, dan vincristine direkomendasikan; bagi mereka yang kambuh 6 bulan setelah terapi lini pertama, rejimen awal masih direkomendasikan.
Ada bukti terbatas bahwa pasien dengan kanker paru sel kecil berulang dapat memperoleh manfaat dari terapi lini kedua. Skor PS yang buruk dan kekambuhan dalam waktu 6 minggu setelah terapi lini pertama saat ini dianggap sebagai faktor prognostik yang buruk untuk pasien dengan kanker paru-paru sel kecil, sering menunjukkan tingkat respons yang rendah terhadap kemoterapi dan kelangsungan hidup yang pendek. Analisis subkelompok dari lima studi klinis monoterapi untuk kanker paru-paru sel kecil berulang menunjukkan bahwa evaluasi PS sangat penting dalam pemilihan pengobatan untuk kanker paru-paru sel kecil berulang dan bahwa pasien dengan skor PS yang buruk tidak mendapat manfaat dari terapi lini kedua [21].
Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan rejimen kemoterapi tertentu untuk kemoterapi lini kedua, dan secara umum diterima bahwa mereka yang kambuh lebih dari 3 bulan setelah akhir pengobatan lini pertama dapat memperoleh manfaat dari rejimen awal yang sama, dengan mayoritas rejimen lini pertama saat ini adalah rejimen EP, dengan rejimen CAV dan EC juga tersedia. Topotecan mungkin merupakan alternatif yang memungkinkan bagi pasien yang telah mengalami remisi selama 45 hari atau lebih pada terapi lini pertama. Tidak jelas apakah topotecan harus diberikan secara oral atau intravena, dengan pemberian oral menunjukkan diare 3/4 yang lebih tinggi dan pemberian intravena menghasilkan penurunan neutrofil 3/4 yang lebih tinggi. Saat ini tidak ada rejimen kemoterapi lini kedua standar bagi mereka yang tidak menanggapi terapi lini pertama atau yang kambuh segera setelah terapi lini pertama. Diperlukan lebih banyak studi klinis untuk menentukan rejimen pengobatan terbaik untuk terapi lini kedua.
Iradiasi kranial profilaksis (PCI) untuk kanker paru-paru sel kecil
Otak adalah tempat metastasis yang umum pada kanker paru sel kecil, dan karena peningkatan kelangsungan hidup jangka panjang setelah pengobatan, metastasis otak telah menjadi tempat metastasis utama. 20% pasien mengalami metastasis otak pada diagnosis awal, dan tingkat metastasis otak pada pasien SCLC dengan CR setelah pengobatan mencapai 50-67%.
Sebuah meta-analisis yang menyusun 7 uji klinis dari total 987 pasien dengan kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas dalam remisi lengkap setelah kemoterapi yang menjalani iradiasi otak profilaksis menunjukkan peningkatan 5,4% dalam kelangsungan hidup 3 tahun dan penurunan kejadian metastasis otak dari 59% menjadi 33%, dan penelitian ini juga menemukan bahwa dosis radiasi 30-36 GY dan inisiasi PCI 6 minggu setelah selesainya kemoterapi memiliki kecenderungan untuk lebih mengurangi kekambuhan metastasis otak [22]. Iradiasi otak profilaksis untuk pasien dalam remisi lengkap saat ini merupakan standar perawatan untuk kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas.
Pada Pertemuan Tahunan ASCO 2007 B. Slotman et al. melaporkan pada Kongres atas nama EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Group sebuah uji klinis acak [23] dari studi terkontrol acak tentang iradiasi otak profilaksis pada pasien ED-SCLC yang sebelumnya diobati dalam remisi (EORTC 08993-22993), di mana 286 pasien yang sebelumnya telah menjalani kemoterapi selama 4-6 minggu dan efektif Toksisitas akut terutama mual dan muntah pada 30% pasien dalam kelompok PCI dan sakit kepala ringan yang tertunda pada 30%, dan PCI secara signifikan mengurangi kejadian metastasis otak (P<0. 0001< span="">, HR=0,27, CI: 0,16-0,44), dengan kejadian kumulatif metastasis otak pada 1 tahun sebesar 14,6 Kejadian kumulatif 1 tahun metastasis otak adalah 14,6% pada kelompok PCI dan 40,4% pada kelompok kontrol, dan secara signifikan memperpanjang PFS (P=0,0218, HR=0,76, CI: 0,59-0,96) dan OS (P=0,0033, HR=0,68, CI: 0,52-0,88). Dengan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun masing-masing 27,1% dan 13,3%, penelitian ini menunjukkan keuntungan kelangsungan hidup PCI pada pasien dengan kanker paru sel kecil stadium luas dalam remisi setelah kemoterapi.
V. Perawatan lainnya
(i) Studi terapi pemeliharaan dan intensif
Sebuah uji klinis fase II mengevaluasi kemanjuran terapi pemeliharaan dengan thalidomide pada pasien kanker paru sel kecil stadium luas yang diobati dengan kemoterapi, dengan median kelangsungan hidup 12,8 bulan (95% CI: 10,1- 15,8 bulan) pada total 30 pasien yang diobati dengan thalidomide 200 mg secara oral setiap hari selama 3-6 minggu setelah akhir kemoterapi. M. Arnold dkk. melakukan uji klinis fase II acak terapi pemeliharaan dengan Vandetanib (ZD6474) pada pasien SCLC dengan kemoterapi induksi yang efektif (NCIC CTG BR.20.). Hasil penelitian menunjukkan bahwa terapi pemeliharaan tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien SCLC [25].
Bukti saat ini menunjukkan bahwa terapi konsolidasi pemeliharaan dengan kemoterapi kepadatan dosis, terapi konsolidasi pemeliharaan dan aplikasi alternatif rejimen kemoterapi yang tidak resisten silang tidak membawa manfaat kelangsungan hidup yang signifikan bagi pasien kanker paru-paru sel kecil dibandingkan dengan terapi standar.
(ii) Terapi bertarget untuk kanker paru sel kecil
Sebagian besar SCLC mengekspresikan protein C-KIT, anggota keluarga tirosin kinase reseptor tipe III [26], dan sebuah penelitian yang dilakukan di Belanda menunjukkan kurangnya mutasi pada c-kit ekson 11 pada spesimen c-kit/Cd117-positif, yang mungkin menjadi alasan utama ketidakpekaan SCLC terhadap imatinib [27]. Dalam penelitian lain, imatinib tidak efektif pada 12 pasien SCLC yang mengekspresikan c-kit.28 Sebuah studi klinis fase II yang dilakukan oleh ECOG menggunakan mTOR inhibitor Temsirolimus (CCI-779) dalam pengobatan kanker paru-paru sel kecil yang luas menunjukkan median PFS 2,2 bulan, yang juga tidak memberikan hasil yang baik.