1. Pendahuluan Selama beberapa dekade terakhir, penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) dan steatohepatitis nonalkohol (NASH) telah menjadi penyebab utama penyakit hati di negara-negara Barat. Sementara kejadian penyakit hati kronis lainnya tetap stabil atau bahkan menurun selama dua dekade terakhir, kejadian NAFLD menunjukkan peningkatan dua kali lipat. Data terbaru menunjukkan bahwa prevalensi NAFLD dan NASH di Timur Tengah, Timur Jauh, Afrika, Karibia, dan Amerika Latin serupa dengan di negara-negara Barat. NAFLD adalah keadaan akumulasi trigliserida yang berlebihan (steatosis), di mana NASH adalah subkelompoknya, dan ditandai dengan kerusakan hepatoseluler, peradangan, dan penumpukan lemak yang berlebihan. ada sedikit perbedaan histologis antara NASH dan steatohepatitis alkoholik. penyakit steatohepatitis murni tidak terkait dengan peningkatan morbiditas jangka pendek yang signifikan (morbiditas dan mortalitas), tetapi perkembangan NAFLD menjadi NASH meningkatkan risiko sirosis, gagal hati, dan karsinoma hepatoseluler. Namun, perkembangan menjadi NASH meningkatkan risiko sirosis, gagal hati, dan karsinoma hepatoseluler. Patogenesis yang tepat dari NASH belum diketahui dan bervariasi pada hampir setiap pasien. Meskipun patogenesis paling banyak dikaitkan dengan resistensi insulin, obesitas, dan sindrom metabolik, tidak semua pasien dengan kondisi ini memiliki NAFLD dan/atau NASH, dan tidak semua pasien dengan NAFLD dan/atau NASH mengalami kondisi ini, NASH juga dapat menyebabkan sirosis, gagal hati, dan karsinoma hepatoseluler. Catatan: Tidak ada pengobatan definitif dengan pedoman klinis berbasis bukti, dan data dari studi terkontrol acak tersamar ganda prospektif belum tersedia untuk mendukung pengembangan pedoman. Mengingat keterbatasan sumber daya di berbagai wilayah, pedoman global ini bertujuan untuk menyediakan jalur klinis terbaik untuk diagnosis dan pengobatan dari para ahli di seluruh dunia. Epidemiologi NASH adalah penyakit hati kronis yang semakin lazim di seluruh dunia dan berkaitan erat dengan diabetes dan obesitas (dengan tingkat prevalensi yang serupa). Populasi obesitas global diperkirakan mencapai 1,46 miliar. Hampir 6 juta orang dewasa di Amerika Serikat dapat berkembang menjadi NASH, dan sekitar 600.000 di antaranya berkembang menjadi sirosis terkait NASH. Ada juga perbedaan budaya dan regional yang signifikan dalam prevalensi obesitas. Di sebagian besar negara Barat, wanita, khususnya, lebih disukai untuk menjadi kurus dan memiliki persentase lemak tubuh yang kecil. Namun, di negara lain, obesitas adalah simbol daya tarik dan kesuksesan. Di Amerika Serikat, obesitas sangat lazim di kalangan masyarakat berpenghasilan rendah, terutama karena ketergantungan yang tinggi pada makanan cepat saji yang tinggi lemak dan kalori (junk food). Namun, di banyak negara miskin, tingkat obesitas paling tinggi terjadi di kalangan masyarakat berpendidikan dan kaya (Tabel 1). 3, Strategi diagnostik untuk NASH NASH adalah manifestasi histologis NAFLD yang paling parah dan didefinisikan sebagai penimbunan lemak di hati lebih dari 5% dari berat hati. Kriteria diagnostik dan stadium untuk NASH masih kontroversial. Resistensi insulin yang terkait dengan obesitas merupakan hal utama dalam patogenesis NAFLD. Selain itu, stres peroksik dan sitokin, yang merupakan faktor patogenik penting, bergabung untuk berkontribusi pada perkembangan steatosis dan kerusakan hati pada individu yang rentan secara genetik. Penyakit ini dapat bertahan tanpa gejala selama bertahun-tahun atau berkembang menjadi sirosis dan karsinoma hepatoseluler. NASH dan pengujian enzim hati harus dipertimbangkan dengan adanya kondisi berikut: hipertensi, diabetes tipe 2, apnea tidur, riwayat keluarga positif, etnis non-hitam, obesitas, hiperlipidemia, dan gaya hidup yang tidak aktif (Gambar 1-3). Grading diagnostik pasien dengan NAFLD dan/atau NASH ditampilkan pada Tabel 2. CATATAN: Tidak ada tes non-invasif yang tersedia yang dapat dilakukan untuk mengesampingkan kemungkinan penyakit lain yang mendasari atau untuk menentukan stadium (prognostik) penyakit. Perlu dicatat bahwa NAFLD dan/atau NASH merupakan diagnosis eksklusi dan biopsi hati umumnya digunakan untuk menegakkan diagnosis, menentukan stadium penyakit, menyingkirkan penyakit hati lainnya, dan memutuskan pengobatan invasif. 4. PENGOBATAN 4.1 Pilihan pengobatan untuk NASH 4.1.1 Pengobatan status metabolik Pengendalian faktor risiko yang tepat seperti diabetes mellitus, hiperlipidemia, dan faktor risiko kardiovaskular direkomendasikan. Penelitian telah menunjukkan perbaikan histologis pada NASH dapat diperoleh dengan atorvastatin dan pravastatin. Pasien NAFLD dengan dislipidemia dapat diobati dengan statin. Pasien dengan penyakit hati yang mendasari tidak menunjukkan toksisitas obat statin lainnya. Toksisitas hepatoseluler yang parah akibat statin hampir tidak ada. Catatan: Tidak ada obat yang disetujui berdasarkan bukti yang kuat untuk pengobatan NAFLD dan/atau NASH. 4.1.2 Meningkatkan sensitivitas insulin: mengurangi massa tubuh Langkah yang menentukan dalam pendekatan untuk membalikkan perkembangan NAFLD dan/atau NASH adalah perubahan gaya hidup. 4.1.3 Diet Tergantung pada usia dan jenis kelamin pasien, tujuannya adalah untuk mengurangi massa tubuh sebesar 5-10% dan mengurangi asupan kalori makanan normal sebesar 25% (sekitar 2500 kalori/d). Kontrol kalori yang ketat secara tepat (bersama dengan penyesuaian komposisi nutrisi) lebih efektif daripada diet yang sangat rendah kalori. Perhatian harus diberikan pada peran diet rendah kalori dan rekomendasi kelompok makanan, menghindari fruktosa dan lemak trans dalam minuman ringan (minuman alami atau yang diformulasikan secara artifisial dengan kadar alkohol <0,5% berdasarkan volume, hampir selalu menggunakan sukrosa pekat dan fruktosa, yang merupakan bagian penting dari kontribusi makanan terhadap obesitas) dan makanan cepat saji, serta meningkatkan jumlah asam lemak tak jenuh ganda omega-3 / omega-6 dalam makanan. Namun, pasien mungkin mengalami kesulitan untuk mematuhinya, dan banyak yang mengalami kenaikan kembali massa tubuh setelah mereka menyerah. 4.1.4 Olahraga Olahraga harus dianjurkan 3 ~ 4 kali per minggu (hingga 60% ~ 70% dari batas denyut jantung berdasarkan usia). Efek dari modifikasi diet dan olahraga harus dipantau setelah 6 bulan. Jika tidak efektif, pilihan pengobatan tambahan (misalnya obat-obatan) dapat dipertimbangkan. 4.1.5 Bedah Bariatrik Mungkin bermanfaat pada pasien obesitas yang tidak wajar. Sekali lagi, perlu ditekankan bahwa pembedahan harus dipertimbangkan sejak dini dan tidak mungkin dilakukan jika pasien sudah memiliki sirosis sebelumnya. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa penyakit hati, sindrom metabolik dan resistensi insulin dapat diperbaiki secara signifikan pada pasien setelah bedah bariatrik yang berhasil. Obat-obatan untuk resistensi insulin seperti thiazolidinediones dan metformin, meskipun disetujui untuk diabetes, tidak disetujui untuk digunakan pada NAFLD/NASH dan harus dipertimbangkan secara empiris di klinik (informasi lebih lanjut dapat diperoleh dari literatur dan digunakan setelah diskusi yang cermat). 4.2 Obat antioksidan dan antifibrotik Obat antioksidan dan antifibrotik (misalnya vitamin E dan heksoketon kotinin) belum disetujui untuk digunakan pada NAFLD/NASH, data penelitian yang tersedia relatif terbatas (tidak ada uji coba terkontrol double-blind) untuk mendukung penggunaan obat ini, sehingga hanya boleh dipertimbangkan untuk penggunaan secara empiris. Klasifikasi terapi ditunjukkan pada Tabel 3. NAFLD dan NASH tetap menjadi masalah kesehatan masyarakat yang penting dan lazim terjadi di negara kaya dan miskin. Skrining untuk NASH dan penyakit hati progresif pada populasi umum tidak didukung oleh bukti yang efektif. Diagnosis NASH harus dipertimbangkan pada semua pasien dengan faktor risiko yang relevan. Tidak semua pasien dengan faktor risiko akan mengembangkan NAFLD dan/atau NASH, dan tidak semua pasien dengan NASH memiliki faktor risiko yang khas. Tidak semua pasien dengan penyakit hati berlemak memerlukan terapi invasif. Modifikasi pola makan dan olahraga harus diterapkan pada semua pasien. Biopsi hati harus direncanakan untuk pasien yang memiliki faktor risiko NASH dan/atau penyakit hati lainnya. Pasien dengan faktor risiko terkait NASH atau NASH harus diobati dengan diet dan olahraga terlebih dahulu. Vitamin E atau heksakosanol dapat digunakan pada pasien-pasien ini. Pengobatan empiris harus dipertimbangkan hanya untuk pasien yang tidak kehilangan 5% hingga 10% massa tubuh mereka setelah 6 hingga 12 bulan modifikasi gaya hidup yang benar. Pembedahan bariatrik harus dipertimbangkan pada pasien yang telah gagal dengan semua pendekatan ini dan harus mendahului perkembangan menjadi sirosis. Transplantasi hati efektif pada pasien yang memenuhi kriteria gagal hati; namun, NASH dapat kambuh setelah transplantasi dan pasien yang mengalami obesitas yang tidak wajar dapat menolak pembedahan. NAFLD dan NASH juga merupakan masalah yang terus meningkat pada pasien anak, termasuk mereka yang berusia di bawah 10 tahun. Kesimpulannya, NAFLD dan NASH merupakan diagnosis pengecualian dan memerlukan pertimbangan yang cermat terhadap penyakit lain. Sama seperti diagnosis NASH tidak dapat dibuat berdasarkan data klinis saja, histopatologi, meskipun menunjukkan adanya lesi steatohepatitis, tidak secara akurat membedakan antara alkohol dan non-alkohol.