Pada tanggal 9 November 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui ‘obat lama’ – generasi kedua tirosin kinase inhibitor (TKI), dasatinib (nama dagang: Staxel, diproduksi oleh Bristol-Myers Squibb), untuk pengobatan anak-anak dengan kromosom Philadelphia-positif (Ph+) dengan leukemia granulositik kronis (penyakit tahap awal). leukemia myelogenous (CML).
Dasatinib menerima persetujuan pemasaran yang dipercepat dari FDA pada tahun 2006 untuk pengobatan pasien dewasa dengan leukemia granulositik kronis fase kronis Ph + yang resisten atau tidak toleran terhadap pengobatan termasuk imatinib. Selain itu, FDA juga menyetujui pengobatan pasien dewasa dengan leukemia limfoblastik akut (ALL) pada Ph +. Pada tahun 2010, dasatinib kembali diberikan persetujuan yang dipercepat oleh FDA untuk pengobatan pasien dewasa dengan fase kronis Ph + leukemia granulositik kronis yang baru didiagnosis.
Persetujuan ini menunjukkan bahwa dasatinib juga efektif dan aman pada anak-anak dengan leukemia granulositik kronis fase kronis Ph+.
Apa itu leukemia granulositik kronis?
Leukemia granulositik kronis adalah penyakit klonal ganas yang berasal dari sel punca hematopoietik yang terkait dengan perkembangan translokasi kromosom Ph (kromosom Philadelphia) akibat radiasi dan agen kemoterapi (misalnya agen alkilasi, antibiotik antrasiklin) dan produksi gen fusi BCR-ABL.
Leukemia granulositik kronis dapat dibagi menjadi fase kronis, fase akselerasi dan fase akut. Pasien dengan leukemia granulositik kronis fase kronis memiliki sel primitif dalam darah perifer atau sumsum tulang<10%.
Leukemia granulositik kronis menyumbang kurang dari 3% diagnosis leukemia pediatrik baru, tetapi seringkali lebih agresif dan memiliki pilihan pengobatan yang terbatas dibandingkan dengan pasien dewasa. Sedikitnya jumlah anak dengan leukemia granulositik kronis sering kali menghasilkan uji klinis yang lebih sedikit, yang selanjutnya membatasi pilihan pengobatan untuk anak-anak ini.
Bagaimana cara kerja dasatinib?
Sebagian besar leukemia granulositik kronis disebabkan oleh kromosom Ph, kromosom abnormal yang ditemukan pada tahun 1960 dan dinamai Philadelphia, tempat ditemukannya kromosom ini. Kromosom ini tercipta ketika kromosom 9 dan kromosom 22 pecah dan bertukar tempat. Perubahan ini menyebabkan produksi protein fusi yang disebut BCR-ABL, yang bertindak sebagai tirosin kinase dan secara langsung menyebabkan pertumbuhan sel darah putih yang tidak terkendali dalam sumsum tulang tubuh, yang terus menumpuk dalam aliran darah dan berkembang biak tanpa batas. Obat target yang sudah lama ada, Imatinib (nama dagang: Gleevec, diproduksi oleh Novartis) adalah penghambat BCR-ABL yang sangat selektif.
Dasatinib mirip dengan imatinib karena juga menghambat BCR-ABL, dan karena secara struktural berbeda dari imatinib karena berikatan dengan ABL dalam konformasi yang diaktifkan dan tidak hanya menghambat kinase ABL, tetapi juga keluarga Src (SRC, LCK, YES, FYN) kinase, serta c-KIT, EPHA2 dan PDGFRβ, dasatinib menghambat fusi BCR-ABL garis sel positif gen 100-300 kali lipat lebih kuat daripada imatinib dan 1000 kali lipat lebih kuat daripada imatinib dalam mengurangi aktivitas fosforilasi BCR-ABL. Juga, dasatinib mungkin efektif pada pasien yang resisten terhadap imatinib.
Bukti kemanjuran: >95% tingkat remisi lengkap, onset tindakan yang cepat dan manfaat yang meningkat dengan durasi dosis yang lebih lama
Persetujuan dasatinib terutama didasarkan pada hasil 2 uji klinis awal (uji coba fase I dan uji coba fase II).
Setelah 1 tahun pengobatan, 96,1% dari 57 anak yang awalnya didiagnosis dengan leukemia granulositik kronis mencapai remisi lengkap (hilangnya sel kanker secara total); 82,6% dari 46 anak dengan leukemia granulositik kronis yang tidak toleran terhadap imatinib atau resisten terhadap imatinib mencapai remisi lengkap. Tindak lanjut rata-rata untuk anak-anak yang awalnya didiagnosis adalah 4,5 tahun, dan lebih dari separuh anak-anak tidak mengalami perkembangan penyakit.
Selanjutnya, dalam uji coba fase II, remisi terjadi segera setelah pengobatan dan manfaat bagi anak-anak meningkat semakin lama pengobatan berlangsung.
Reaksi yang merugikan: waspada terhadap hipertensi pulmonal
Reaksi merugikan yang umum terhadap dasatinib termasuk sakit kepala, mual, diare, ruam, muntah, nyeri pada ekstremitas, sakit perut, kelelahan dan nyeri sendi. Dasatinib juga dapat memengaruhi pertumbuhan dan perkembangan anak-anak.
Penting untuk dicatat bahwa kondisi yang jarang tetapi serius yang disebut hipertensi arteri pulmonalis (PAH) dapat terjadi pada beberapa pasien setelah mengambil dasatinib. Jika tidak diobati, hipertensi arteri pulmonalis bisa berakibat fatal.
Selain itu, salah satu efek samping dasatinib yang khas ketika merawat pasien dewasa dengan leukemia granulositik kronis adalah efusi pleura, tetapi pada anak-anak, masalah ini hampir tidak diamati.
Bagaimana dasatinib digunakan?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis dasatinib yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Pada anak-anak, dosis dasatinib yang direkomendasikan terkait dengan berat badan sebagai berikut.
40 mg per oral setiap hari untuk 10 kg ≤ berat badan <20 kg.
20 kg ≤ berat badan <30 kg, 60 mg per oral setiap hari.
30 kg ≤ berat badan <45 kg, 70 mg per oral setiap hari
Dosis harus dihitung ulang setiap 3 bulan, atau lebih sering jika perlu, tergantung pada berat badan anak.
Hindari pemberian inhibitor CYP3A4 yang kuat, jus grapefruit, penginduksi CYP3A4 yang kuat, dan St. John’s wort (juga dikenal sebagai onikomisetes, obat herbal) saat mengonsumsi obat.
Pada pasien anak dengan leukemia granulositik kronis fase kronis, penggunaan dasatinib sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima dan dasatinib dapat menyebabkan penurunan sel darah putih dan trombosit, sehingga pemantauan tindak lanjut secara teratur diperlukan saat mengonsumsi obat.
Dasatinib telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan di Cina pada tanggal 8 September 2011 untuk pengobatan lini kedua leukemia myeloid kronis. Obat ini belum disetujui untuk digunakan pada anak-anak dengan leukemia granulositik kronis di Cina, tetapi kemanjuran yang ditunjukkannya dalam penelitian sangat menggembirakan, dan dengan kedalaman penelitian imunoterapi, lebih banyak TKI yang menargetkan kromosom Ph mungkin tersedia di masa depan untuk lebih baik mengobati anak-anak dengan leukemia granulositik kronis. leukemia granulositik.