Trombofilia bukanlah penyakit tunggal, tetapi penyakit atau kondisi yang menjadi predisposisi tromboemboli karena cacat genetik atau didapat pada protein antikoagulan, faktor koagulasi, fibrin, dll., Atau adanya faktor risiko yang didapat [1]. Hubungan antara trombosis vena dan tumor pertama kali dilaporkan oleh Profesor Armand Trousseau di Prancis pada tahun 1865, dan mungkin merupakan pengakuan paling awal dari trombofilia. Jenis utama tromboemboli pada emboli adalah tromboemboli vena.
Penyebab [etiologi] dibagi menjadi dua kategori: keturunan dan didapat [2].
I. Faktor keturunan
Trombofilia herediter adalah kelainan dominan autosomal di mana trombosis terjadi sebagai akibat dari cacat bawaan dalam aktivitas antikoagulan atau fibrinolitik.
1. Mutasi Faktor V Leiden (FVL) Mutasi FVL adalah jenis trombofilia herediter yang paling umum. Substitusi arginin (Arg) untuk glutamin (Gln) pada posisi 506 dalam gen faktor V mengakibatkan FVa menjadi kurang rentan terhadap pembelahan dan inaktivasi. FVa yang bermutasi terus mengekspresikan aktivitas prokoagulan, tetapi di sisi lain jauh lebih tidak rentan terhadap pembelahan oleh protein C teraktivasi (APC), menghasilkan resistensi protein C teraktivasi (APCR), yang disebabkan oleh ketidakmampuan APC untuk secara efektif menghidrolisis dan menonaktifkan FVa dan FVIIa, menghasilkan produksi trombin yang berlebihan, keadaan hiperkoagulasi, mikrotrombosis plasenta, infark plasenta, dll., dan akhirnya Hal ini meningkatkan risiko pembatasan pertumbuhan janin, kematian intrauterin, gangguan hipertensi kehamilan, solusio plasenta, dll.
Mutasi G20210A pada protrombin (PT) adalah yang kedua setelah mutasi FVL dalam kejadian protrombin (PT), faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K yang disintesis oleh hati. PT dikatalisis oleh kompleks protrombin untuk menjadi trombin aktif, yang merupakan pemain kunci dalam keseimbangan sistem prokoagulan, antikoagulan dan fibrinolitik dalam proses koagulasi, mengubah fibrinogen menjadi monomer fibrin yang saling silang untuk membentuk jaringan dan membentuk trombi. Ini juga dapat berikatan dengan trombomodulin (TM) dalam sel endotel vaskular, mengaktifkan sistem antikoagulasi protein C. Insiden mutasi ini sekitar 10% pada wanita dengan hasil kehamilan yang merugikan dan sangat terkait dengan terjadinya keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan, gangguan hipertensi kehamilan, solusio plasenta dan pembatasan pertumbuhan janin.
3. Defisiensi antitrombin herediter Antitrombin (AT) diproduksi oleh hati, sel endotel vaskular, dan megakariosit. AT adalah penghambat utama trombin dan menyebabkan perubahan konformasi saat berikatan dengan heparin, menonaktifkannya dengan arginin yang terbuka yang berikatan dengan residu serin faktor XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa dan IIa. Ada lebih dari 180 mutasi yang menyebabkan defisiensi AT, dan ada dua jenis defisiensi AT: tipe I, di mana kadar dan aktivitas AT berkurang, dan tipe II, di mana kadar AT normal tetapi fungsinya berkurang. Hingga 70% wanita dengan defisiensi AT mengalami trombosis selama periode ini dan secara signifikan berisiko lebih tinggi mengalami keguguran dan lahir mati [3].
PC dan PS adalah glikoprotein yang bergantung pada vitamin K yang disintesis oleh hati. PC adalah zymogen tidak aktif yang menjadi aktif oleh kompleks trombin dan trombomodulin pada permukaan sel endotel dan menjadi aktif oleh protein C (APC), yang meningkatkan aktivasi PC 20.000 kali lipat. Kejadian trombosis selama kehamilan dan masa nifas adalah 10%-19% pada mereka yang mengalami defisiensi PS atau PC [4].
5. Fibrinogenemia abnormal Fibrinogen (Fg) adalah protein glikosilasi dengan beberapa situs mutasi dalam gen rantai beta-nya. Banyak ahli percaya bahwa polimorfisme gen fibrinogen dapat menyebabkan peningkatan kadar fibrinogen plasma dan merupakan faktor risiko independen untuk trombofilia [6]. Mekanisme patologisnya adalah sebagai berikut: (1) Fg secara langsung berkontribusi pada pembentukan aterosklerosis dengan mengubah menjadi fibrin, mengikat lipoprotein densitas rendah dan merangsang proliferasi sel otot polos pembuluh darah; konsentrasi Fg plasma yang tinggi meningkatkan adhesi dan agregasi trombosit, yang menyebabkan trombosis. (2) Distribusi Fg yang tidak normal: karena deposisi fibrin di ruang interstisial vili plasenta, nekrosis seperti fibrin pada pembuluh darah metaplastik, mengakibatkan penurunan perfusi plasenta. (3) Konsentrasi Fg yang tinggi dapat menstimulasi sel endotel dan/atau sel dinding pembuluh darah lainnya untuk mensintesis dan mengeluarkan PAI-1 dalam jumlah besar dalam waktu singkat, yang menyebabkan penurunan aktivitas fibrinolitik, pembentukan trombus dan oklusi lumen resmi [7].
PAI-1 adalah inhibitor tPA, yang disintesis terutama oleh sel endotel dan terdapat dalam plasma dan trombosit. Pada awal hingga pertengahan kehamilan, trofoblas syncytial menyerang arteri spiralis uterus, merombak pembuluh darah, menyimpan sejumlah besar fibrin atau protein mirip fibrin di dinding arteri kecil, dan berkurangnya kemampuan trofoblas untuk melarutkan fibrin dapat menyebabkan mikrotrombosis plasenta, kerusakan plasenta, yang menyebabkan gangguan hipertensi pada kehamilan, FGR dan kehamilan patologis lainnya.
7. Mutasi Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T dan hiperhomosisteinemia Hiperhomosisteinemia disebabkan oleh mutasi pada gen enzim yang diperlukan untuk metabolisme homosistein (Hcy), mutasi C677T, atau kekurangan kofaktor vitamin B6, B12 dan asam folat yang diperlukan untuk metabolisme karena malnutrisi. Hiperhomosisteinemia memiliki efek penghambatan yang signifikan pada pembentukan pembuluh darah korionik pada awal kehamilan, dengan pengurangan yang nyata dalam jumlah pembuluh darah korionik, sehingga mengurangi suplai darah embrionik dan pada akhirnya menyebabkan kematian embrio atau perkembangan cacat tabung saraf. Mekanismenya mungkin disebabkan oleh metilasi DNA dan protein yang abnormal, infark plasenta dan efek toksik pada sistem saraf embrio awal. Selain itu, juga dapat dikaitkan dengan kehamilan patologis seperti solusio plasenta, FGR dan pre-eklampsia berat dengan merangsang produksi dan pelepasan radikal bebas oksigen, menyebabkan kerusakan endotel dan fungsi abnormal, merangsang proliferasi sel mesin polos pembuluh darah, mengganggu koagulasi tubuh dan sistem fibrinolitik, dan mempengaruhi metabolisme lipid, sehingga menempatkan tubuh dalam keadaan hiperkoagulasi.
II. Faktor-faktor yang diperoleh
Faktor-faktor yang didapat sering menjadi faktor predisposisi untuk kejadian trombotik pada pasien dengan faktor keturunan, dan beberapa faktor yang didapat lebih mungkin terjadi ketika mereka hidup berdampingan, dengan trombosis vena menjadi faktor yang dominan.
1. Faktor risiko fisiologis Usia lanjut (usia ≥ 35 tahun), merokok, obesitas (BMI ≥ 27,0 Kg/m2), kenaikan berat badan lebih dari 15 Kg selama kehamilan; tingginya kadar faktor pembekuan yang diperoleh selama kehamilan, dll.
2. Faktor risiko patologis Diabetes melitus, penyakit hati dan ginjal, penyakit wasting kronis, metabolisme lipid yang abnormal, cedera tulang belakang akut atau kelumpuhan tungkai bawah; riwayat medis dan keluarga yang abnormal: riwayat hipertensi, diabetes melitus atau riwayat keluarga, riwayat trombosis vena atau riwayat keluarga.
3. Faktor risiko tinggi kebidanan Pre-eklampsia (berat) dan eklampsia, sindrom HELLP, solusio plasenta, pembatasan pertumbuhan janin (FGR), cairan ketuban yang rendah; riwayat muntah-muntah kehamilan yang parah, kehamilan kembar, riwayat lahir mati dan bayi lahir mati, riwayat keguguran berulang dan hasil maternal yang merugikan lainnya; infeksi nifas, perdarahan postpartum, dll.
4. Faktor risiko imunologis Lupus eritematosus sistemik (SLE), antibodi antifosfolipid positif (termasuk antibodi anti-kardiolipin atau anti-lupus), trombositopenia idiopatik, nefropati imun, dll.
5. Faktor risiko medis: pasca IVF-ET, sindrom hiperstimulasi ovarium (OHSS), transfusi perdarahan pasca persalinan, persalinan caesar atau persalinan dengan bantuan vagina, ruptur uterus, obat hemostatik pasca operasi, kontrasepsi oral, dll. Lainnya seperti pengereman selama lebih dari 3 hari, perjalanan jarak jauh atau sindrom kelas ekonomi, dll.
[Patogenesis].
Trombofilia tidak selalu terjadi, tetapi mungkin karena ketidakseimbangan dalam mekanisme koagulasi-antikoagulasi atau aktivitas fibrinolitik, mikrotrombosis arteri spiralis atau pembuluh korionik rahim, yang mengakibatkan perfusi plasenta yang buruk atau bahkan infark, yang dapat menyebabkan berbagai hasil kehamilan yang merugikan [8]: keguguran berulang, pre-eklampsia onset dini yang parah dengan tingkat keparahan yang parah, kelainan koagulasi neonatal, lahir mati dan lahir mati, dll. Kehadiran trombofilia harus dipertimbangkan dalam patologi plasenta .
1. Patologi plasenta dan sirkulasi ibu pada trombofilia kehamilan
Patologi plasenta pada trombofilia kehamilan terutama disebabkan oleh perfusi maternal yang tidak adekuat, atau mungkin kehamilan mempercepat kecenderungan trombosis oleh kondisi yang sudah ada sebelumnya. Contohnya meliputi: deposit fibrin masif di sekitar korion, trombosis subkorionik, hematoma fundik (juga dikenal sebagai hematoma retroplasenta), aterosklerosis akut pada arteri spiralis, infark plasenta, solusio plasenta, tali pusat yang tipis, atau berat plasenta yang berkurang.
2 Lesi plasenta yang rawan emboli dan sirkulasi janin selama kehamilan
Plasenta yang telah berkembang sempurna dan sirkulasi janinnya terhubung ke janin melalui tali pusat, di mana dua arteri di dalam tali pusat beranastomosis di dekat perlekatan plasenta (anastomosis Hyrtl’s). Anastomosis fisiologis ini memastikan bahwa ketika salah satu arteri tersumbat, perfusi janin pada seluruh plasenta tetap terjaga. Sirkulasi janin pada emboli rawan kehamilan dibagi menjadi gangguan peredaran darah pada janin dan trombosis vaskular janin.
Gangguan peredaran darah utama pada janin adalah kurangnya anastomosis antara pembuluh-pembuluh pembuluh darah korionik, pembentukan sudut akut antara pembuluh darah yang berorientasi horizontal dan vertikal, paparan dinding pembuluh darah korionik terhadap zat-zat toksik (misalnya asam empedu dan sitokin dalam mekonium), dan faktor tali pusat yang mempengaruhi aliran darah umbilikalis (misalnya perlekatan tali pusat yang terpelintir, marjinal, membran atau bercabang dua).
Trombosis pembuluh darah janin dibagi menjadi trombosis oklusif dan non-oklusif, dengan trombosis oklusif yang lebih berbahaya bagi janin. Trombosis vaskular janin paling sering terjadi pada pembuluh darah superfisial plasenta dan pembuluh darah vili kering, lebih sering terjadi pada vena permukaan janin plasenta dan vena di dalam plasenta, dan kadang-kadang berhubungan dengan trombosis tali pusat. Trombosis oklusif terlihat sebagai pembuluh darah yang membesar, bengkak dan kaku, sedangkan trombosis non-oklusif terlihat sebagai trombosis appendage dan bantalan intimal. Kondisi lainnya termasuk endovaskulitis hemoragik, vaskulopati koroid dan angiomatosis koroid, perivaskulitis kronis dan displasia vili terminal.
[Presentasi klinis]
Ciri klinis yang paling penting adalah kecenderungan terjadinya trombosis, akhirnya dalam bentuk penyakit tromboemboli vena dalam (DVT) dan emboli paru (PE), dengan peningkatan insiden trombosis arteri pada beberapa penyakit. Oleh karena itu, kewaspadaan klinis harus dilakukan untuk berbagai faktor risiko trombofilia dan dampaknya pada ibu dan anak: misalnya pre-eklampsia berat, solusio plasenta, FGR, cairan ketuban yang rendah dan keguguran berulang.
DVT paling sering terjadi pada tungkai bawah, khususnya pada vena peroneal. Pembengkakan asimetris (perbedaan lingkar >1cm di tempat yang sama), nyeri (tanda Htoman positif) dan varises superfisial adalah tiga gejala utama DVT pada tungkai bawah. Lokasi trombosis vena pada awalnya dapat diperkirakan dari bidang pembengkakan pada tungkai bawah. Oedema tungkai bawah bilateral merupakan indikasi trombosis vena cava inferior. Sifat rasa sakitnya adalah kram atau tumpul. Varises superfisial adalah tanda peningkatan tekanan vena dan pembentukan sirkulasi kolateral. Proporsi DVT yang signifikan tidak memiliki manifestasi klinis yang jelas dan disebut sebagai DVT ‘diam’. trombosis vena mesenterika dapat muncul dengan gambaran klinis yang mirip dengan abdomen akut.
Tanda-tanda klinis utama PE adalah hemoptisis, nyeri dada dan dyspnoea, tetapi dalam kebanyakan kasus tidak ada gambaran klinis yang khas. Emboli paru harus sangat dicurigai pada pasien dengan DVT pada ekstremitas bawah yang datang dengan sesak dada, sesak napas, hemoptisis, atau sinkop mendadak, dan saturasi oksigen rendah meskipun telah diberikan oksigenasi, terutama pada pasien dengan DVT “silent”, yang mungkin juga datang dengan pneumonia dan efusi pleura, serta manifestasi yang menyerupai angina pektoris atau bahkan infark miokard.
[Penyaringan]
Sebagian besar wanita hamil dengan emboli memiliki kondisi yang menjadi predisposisi mereka terhadap emboli, seperti predisposisi genetik terhadap emboli, atau sekunder akibat penyakit atau faktor (emboli yang didapat). Oleh karena itu, skrining memerlukan riwayat medis dan keluarga yang cermat dan adanya faktor risiko emboli (semua penyebab yang disebutkan di atas). Setiap skrining harus didasarkan pada keseimbangan risiko untuk pengembangan emboli.
Diagnosis emboli secara umum dapat dibagi menjadi tes skrining dan tes konfirmasi. Namun, karena tes konfirmasi biasanya dilakukan dengan menggunakan analisis DNA, hasil pengujian genetik, meskipun definitif, tunduk pada variasi antar-laboratorium dan beberapa kecenderungan genetik terhadap trombofilia memiliki berbagai mutasi, sehingga sulit untuk secara rutin melakukan analisis genetik yang komprehensif. Dalam kebanyakan kasus, penyebab utama trombosis adalah hasil dari tumpang tindih beberapa mekanisme. Oleh karena itu, beberapa tes skrining adalah tes konfirmasi yang digunakan [9].
Pada tahun 2006, College of American Pathologists membuat rekomendasi konsensus untuk pemikiran berbasis bukti tentang diagnosis trombofilia [10].
Tes skrining awal adalah quadruple koagulasi, yang mencakup waktu protrombin (TT), waktu protrombin (PT) dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT). Skrining untuk trombofilia dilakukan pada wanita hamil dengan kematian janin pada pertengahan hingga akhir kehamilan, dan riwayat kehamilan dan persalinan yang merugikan: misalnya titer antibodi antikardiolipin dilakukan pada wanita hamil dengan kelahiran mati dan keguguran berulang. Skrining untuk AT, PC, defisiensi PS dan tes FVL dan analisis genetik untuk protrombin G20210A pada pasien dengan tromboemboli vena berulang atau onset awal yang tidak dapat dijelaskan pada usia berapa pun.
[Pengobatan].
1. Indikasi untuk pengobatan Wanita dengan riwayat trombofilia yang jelas; riwayat keluarga atau riwayat masa lalu trombosis vena, emboli paru, dll.; riwayat kehamilan yang merugikan seperti keguguran 3 kali atau lebih, lahir mati, bayi lahir mati, tes koagulasi yang abnormal; gabungan lupus eritematosus sistemik (SLE), sindrom antifosfolipid (APS); komplikasi obstetrik kehamilan saat ini seperti diabetes mellitus gestasional, pre-eklampsia, FGR Beberapa pasien dengan penyakit jantung dalam kehamilan, misalnya penggantian katup jantung, lesi katup mitral jantung angin dengan fibrilasi atrium.
2. Tindakan pengobatan
Penelitian tentang antikoagulasi kebidanan relatif baru, dan sebagian besar laporan di dalam dan luar negeri masih kurang uji klinis dan studi terkontrol dengan sampel besar. Tidak ada keseragaman dalam pemilihan antikoagulan, kelompok sasaran, dosis dan kemanjuran antikoagulan; saat ini, sebagian besar protokol yang disepakati didasarkan pada LMWH dan dapat dilengkapi dengan antikoagulan lain sesuai dengan kondisi wanita hamil.
Penelitian asing tentang trombofilia menunjukkan bahwa antikoagulan dosis tinggi harus digunakan selama masa kehamilan pada pasien yang membutuhkan antikoagulasi jangka panjang (misalnya setelah penggantian katup prostetik), pasien dengan sindrom anti-kardiolipin, dan mereka yang memiliki riwayat trombosis; antikoagulasi dosis sedang harus diberikan kepada wanita hamil yang berpotensi mengalami trombosis, tetapi jika pasien trombofilia memiliki kecenderungan untuk mengalami trombosis, seperti ketika mereka terluka atau terbaring di tempat tidur, mereka berada pada risiko yang meningkat dan harus diobati dengan antikoagulasi dosis tinggi. Antikoagulasi dosis kecil diberikan kepada wanita hamil dengan riwayat trombosis yang tidak dapat dijelaskan [11]. Untuk komplikasi kehamilan yang berhubungan dengan penyakit hiperkoagulasi, terapkan terapi dosis rendah atau sedang. Acuan dosis pengobatan adalah LMHW5000U secara subkutan sekali setiap 12 jam atau enoxaparin 80mg per hari sebagai dosis tinggi, dan LMWH5000U secara subkutan sekali per hari atau enoxaparin 40mg per hari sebagai dosis rendah. LMWH yang dikombinasikan dengan aspirin dosis rendah telah dilaporkan di luar negeri sebagai pilihan pengobatan terbaik untuk mencegah keguguran pada kehamilan yang rawan emboli, tetapi sekali lagi, uji coba terkontrol acak yang besar masih kurang.
Selama terapi antikoagulasi, perhatian harus diberikan pada pemantauan indikator perdarahan dan koagulasi. LMWH harus digunakan untuk mempertahankan kadar D-dimer antara 0,3 dan 0,5 mg/L, dan obat harus dihentikan ketika D-dimer turun di bawah 0,3 mg/L. Untuk penggunaan jangka panjang natrium warfarin, kendalikan International Normalized Ratio (INR) pada 1,5-2,0. Chyron tidak merekomendasikan peralihan ke LMWH pada trimester pertama kehamilan dan sekitar waktu persalinan karena risiko terhadap ibu dan bayi.
3. Terapi trombolitik
Tujuan pengobatan adalah untuk melarutkan trombus, dengan cepat memulihkan mikrosirkulasi di area infark dan mendapatkan perfusi awal aliran darah untuk mengurangi kerusakan struktural dan fungsional pada sel. Karena tingginya risiko terapi trombolitik, terapi ini harus diterapkan dengan sangat hati-hati, yang memerlukan kontrol ketat terhadap indikasi dan waktu pemberian. Urokinase umumnya digunakan, 60.000-100.000 U/d, dalam 2-3 dosis, dipertahankan selama 1~2 jam selama 7~10 hari. Dosisnya bisa setinggi 1,2 juta U selama 3 hingga 5 hari.
Pencegahan
1. Meningkatkan kesadaran akan pencegahan
Antara tahun 1995 dan 2008, American College of Chest Physicians (ACCP) merevisi pedoman pengobatan trombosis vena pada kehamilan sebanyak tiga kali; skrining dan pencegahan obat serta pengobatan trombofilia pada kehamilan terus ditingkatkan dan direvisi. Sampai saat ini, trombofilia dan komplikasinya dalam kehamilan telah mendapat perhatian multidisiplin dan penelitian semakin banyak dilakukan. Meningkatkan kesadaran dan manajemen emboli dapat meningkatkan hasil kehamilan yang merugikan yang terkait dengannya.
2 Pencegahan komplikasi emboli
Komplikasi trombofilia dalam kehamilan termasuk preeklampsia atau (dan) eklampsia, FGR, amniosentesis, solusio plasenta, atau persalinan prematur yang normal secara morfologis dan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan karena disfungsi plasenta yang parah, yang mungkin tidak bermanifestasi secara klinis sebagai trombosis tetapi masih berisiko hasil yang merugikan pada kehamilan berikutnya. Pencegahannya harus mencakup 3 aspek: identifikasi faktor risiko, skrining dan pengujian untuk indikator yang sesuai dan intervensi profilaksis farmakologis.
Selain komplikasi trombofilia yang disebutkan di atas, tanpa adanya riwayat kehamilan yang merugikan, skrining untuk indikator trombofilia harus dilakukan pada kasus kelainan koagulasi, kelainan lipid, hiperkoagulasi darah yang parah, dan kelainan klinis seperti hipohidramnion sederhana pada pertengahan hingga akhir kehamilan, ekogenisitas plasenta abnormal atau progresif pada USG, aliran darah umbilikal abnormal atau FGR, terutama pada kasus preeklampsia. Pengujian sistem koagulasi-fibrinolitik, indikator autoantibodi, pemantauan plasenta-janin, pemantauan cairan ketuban, dan pengamatan dinamis.
Antikoagulan profilaksis, termasuk heparin normal (UFH) dan heparin molekuler rendah (LMWH), aspirin dosis rendah dan antagonis vitamin (natrium warfarin.) Rekomendasi ACCP untuk UFH profilaksis adalah 5000 U secara subkutan setiap 12 jam; dosis moderat UFH adalah anti-Xa 0,1 hingga 0,3 U/ml dosis UFH setiap 12 jam. Dosis FUH yang disesuaikan adalah dosis UFH dalam kisaran terapeutik APTT, diberikan secara subkutan setiap 12 jam. Dosis profilaksis LMWH: Dapsigargin 5000 U secara subkutan sekali sehari. Tinzaparin 4500 U subkutan sekali sehari atau Enoxaparin 40 mg subkutan sekali sehari. Dosis LMWH dosis sedang: dalteparin 5000 U secara subkutan setiap 12 jam. Tinzaparin 4500 U secara subkutan sekali sehari; atau enoxaparin 40 mg secara subkutan setiap 12 jam [12]. Sebagian besar penelitian menyimpulkan bahwa penggunaan aspirin dosis rendah pada awal kehamilan tidak meningkatkan risiko malformasi kongenital dan bahwa penggunaan aspirin dosis rendah (<150 mg/d) pada pertengahan hingga akhir kehamilan aman untuk janin. Jika diindikasikan, harus diterapkan lebih awal. Antikoagulan lain seperti antagonis vitamin K: natrium warfarin melewati plasenta dan dihindari pada awal kehamilan, tetapi dapat digunakan untuk antikoagulasi pascakelahiran. Namun, pada wanita hamil setelah penggantian flap, trade-off-nya adalah terus menggunakan warfarin. Apakah antioksidan lain seperti vitamin C dan vitamin E dapat mencegah komplikasi kehamilan pada pasien dengan emboli mudah tergantung pada penelitian lebih lanjut.