Pada tanggal 28 September 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui – tes untuk mendeteksi penyakit sisa mikro (MRD) di sumsum tulang pasien dengan leukemia limfoblastik akut (ALL) atau multiple pasien myeloma (MM) – uji ClonoSEQ (diproduksi oleh Adaptive Biotechnologies).
Ini adalah tes baru berdasarkan sekuensing generasi kedua (juga dikenal sebagai sekuensing generasi berikutnya (NGS) dan merupakan tes sekuensing generasi kedua pertama yang disetujui untuk mendeteksi MRD.
Apa yang dimaksud dengan penyakit residu mikroskopis-positif leukemia limfoblastik akut atau mieloma multipel?
Leukemia limfoblastik akut adalah kelainan darah ganas yang umum terjadi dengan biologi yang beragam dan heterogen secara klinis, yang ditandai dengan proliferasi abnormal dan agregasi limfosit yang belum matang dalam sumsum tulang dan jaringan limfoid.
Leukemia limfoblastik akut menyumbang 15% dari semua leukemia, sekitar 30% sampai 40% dari leukemia akut dan sekitar 20% dari leukemia dewasa. Meskipun sebagian besar leukemia limfoblastik akut sensitif terhadap kemoterapi, mereka sering kambuh setelah remisi pengobatan.
Mieloma multipel berasal dari limfosit B yang terdiferensiasi secara terminal (sel plasma) setelah pusat germinal dan bermanifestasi sebagai sel plasma monoklonal yang berproliferasi di sumsum tulang dan mensintesis serta mengeluarkan imunoglobulin monoklonal, yang menyebabkan hiperkalsemia, gangguan ginjal, anemia, penyakit tulang dan kerusakan organ seperti amiloidosis. Di antara tumor hematologi, mieloma multipel memiliki insiden tertinggi kedua setelah limfoma. Seperti halnya leukemia limfoblastik akut, kekambuhan merupakan tantangan utama pada mieloma multipel.
Penyakit residu mikroskopis adalah ukuran beban tumor dalam tubuh dan mengacu pada jumlah sel kanker yang tetap berada dalam tubuh selama atau setelah pengobatan. Pada leukemia limfoblastik akut dan mieloma multipel, adanya sel kanker residual setelah pengobatan sering kali mengindikasikan tingkat remisi yang rendah dan durasi remisi yang singkat, sehingga membuat pasien rentan untuk kambuh.
Apa yang dimaksud dengan analisis ClonoSEQ?
Analisis ClonoSEQ adalah diagnostik in vitro yang menggunakan PCR multipleks (reaksi berantai polimerase) dan sekuensing generasi kedua untuk mengidentifikasi dan mengukur urutan gen tertentu dalam DNA yang diekstrak dari sumsum tulang pasien.
Prinsip utama pengurutan generasi kedua untuk mendeteksi penyakit residu mikroskopis didasarkan pada penataan ulang spesifik dari genom limfosit. Teknologi sekuensing generasi kedua memungkinkan pemantauan penyakit residu mikroskopis dengan mengidentifikasi penataan ulang genom spesifik pada sel leukemia limfoblastik akut.
Dibandingkan dengan metode deteksi penyakit residu mikroskopis sebelumnya – flow cytometry dan reaksi berantai polimerase – analisis ClonoSEQ lebih sensitif dan dapat mendeteksi penyakit residu mikroskopis pada tingkat kurang dari satu sel per juta, dibandingkan dengan metode sebelumnya yang biasanya hanya Alat ini mampu mengukur penyakit residu mikroskopis pada jumlah sel residu 1/10.000 atau 1/100.000, dan jauh lebih sedikit memakan waktu dan padat karya.
Bukti kemanjuran: kelangsungan hidup yang secara signifikan lebih baik pada pasien MRD-negatif
Persetujuan uji ClonoSEQ didasarkan pada hasil tiga uji klinis yang melibatkan total 273 pasien leukemia limfoblastik akut, 323 pasien mieloma multipel (studi masih berlangsung) dan 706 pasien mieloma multipel.
Untuk pasien dengan leukemia limfoblastik akut, tingkat penyakit residu mikroskopis ditemukan berkorelasi dengan kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS) ketika dinilai menggunakan analisis ClonoSEQ. Kelangsungan hidup bebas kejadian mengacu pada durasi waktu setelah pengobatan dimana pasien bebas dari kejadian seperti komplikasi atau kekambuhan kanker progresif. Dalam penelitian ini, pasien yang negatif untuk penyakit residu mikroskopis pada analisis ClonoSEQ memiliki kelangsungan hidup bebas kejadian yang lebih tinggi, sementara sebaliknya, pasien yang positif untuk penyakit residu mikroskopis dan memiliki nilai yang lebih tinggi memiliki kelangsungan hidup bebas kejadian yang lebih buruk.
Pada pasien dengan mieloma multipel, tingkat penyakit residu mikroskopis ditemukan berkorelasi dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) ketika dinilai menggunakan analisis ClonoSEQ. Kelangsungan hidup bebas perkembangan mengacu pada jumlah waktu pasien hidup dengan kanker yang stabil dan terkontrol selama dan setelah pengobatan, sebelum kanker berkembang. Dalam penelitian ini, pasien dengan penyakit sisa minimal dalam analisis ClonoSEQ memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih tinggi, dan sebaliknya, pasien dengan nilai yang lebih tinggi dan penyakit sisa minimal positif memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lebih buruk.
Jalur tinjauan baru memastikan analisis ClonoSEQ yang akurat dan andal
Seiring dengan kemajuan dalam teknologi pengurutan, FDA telah memberikan lebih banyak bantuan dalam aplikasi dan persetujuan tes pengurutan generasi kedua, sementara juga menerapkan pendekatan peraturan baru untuk memastikan bahwa tes pengurutan generasi kedua yang berkembang pesat ini akurat dan dapat diandalkan.
Uji ClonoSEQ disetujui melalui jalur tinjauan premarket de novo, jalur regulasi untuk perangkat medis baru yang berisiko rendah hingga sedang. Dengan disetujuinya uji ClonoSEQ, klasifikasi peraturan baru telah dibuat, yang berarti bahwa jenis uji lanjutan yang sama dengan tujuan penggunaan yang sama dapat dipasarkan melalui proses FDA 510 (k), menunjukkan kemanjuran yang sama dengan uji yang disetujui sebelumnya. Dengan fasilitasi sistem persetujuan, diyakini bahwa semakin banyak tes pengurutan generasi kedua akan memainkan peran yang lebih penting dalam pengobatan leukemia.