Mieloma multipel (MM) adalah keganasan hematologi dengan kerusakan tulang osteolitik yang disebabkan oleh proliferasi klonal ganas sel plasma dan adanya imunoglobulin monoklonal dalam serum, yang pada gilirannya menyebabkan infeksi berulang, anemia dan gangguan fungsi ginjal. Penyebab penyakit ini tidak diketahui sampai saat ini, dan genetik, lingkungan, kimia, infeksi virus, peradangan kronis dan rangsangan antigenik mungkin terlibat dalam pengembangan MM [1]. Dalam beberapa tahun terakhir, karena meluasnya penggunaan obat baru, waktu kelangsungan hidup pasien MM telah diperpanjang secara signifikan dan risiko mereka mengembangkan tumor kedua secara bertahap diakui, terutama karena uji klinis fase III baru-baru ini telah menyarankan bahwa lenalidomide dapat meningkatkan risiko tumor kedua pada MM, memicu minat klinis dalam studi faktor risiko untuk pengembangan tumor kedua pada pasien MM [2]. Oleh karena itu, kami merangkum pemahaman internasional saat ini di bidang ini. Pada awal tahun 1960-an, leukemia akut (AL) sekunder untuk MM dilaporkan: 14 (3,8%) dari 364 pasien dengan MM primer yang diobati dengan rejimen kemoterapi berdasarkan marfalan + prednison (MP) mengembangkan AL sekunder untuk MM. Namun, tingkat kelangsungan hidup pasien MM secara keseluruhan pada waktu itu rendah dan jumlah total pasien dengan AL sekunder untuk MM kecil dan tidak mendapat banyak perhatian. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan MM lebih mungkin mengembangkan AL atau sindrom myelodysplastic (MDS) daripada populasi normal, tetapi tidak ada insiden yang akurat. Meskipun ada data yang terbatas pada studi MM dan neoplasma kedua, sebagian besar penelitian telah menyimpulkan bahwa faktor pengobatan adalah faktor yang paling penting dalam pengembangan neoplasma kedua [3,4]. Karena kurangnya penanda molekuler spesifik untuk tumor kedua yang berhubungan dengan pengobatan, sulit untuk menilai dampak dari rejimen pengobatan yang berbeda pada tumorigenesis kedua. Selain faktor yang berhubungan dengan pengobatan, faktor-faktor seperti MM itu sendiri, faktor inang dan faktor lingkungan juga mungkin berpengaruh dalam tumorigenesis kedua. Faktor-faktor yang berhubungan dengan pengobatan Agen alkilasi Sebelum agen alkilasi diperkenalkan, median waktu bertahan hidup untuk pasien MM adalah <1 tahun, dan penggunaan marfarin pada awal tahun 1960-an untuk pengobatan MM menyebabkan peningkatan jumlah pasien yang bertahan hidup lebih lama. Dengan penggunaan kelas obat ini, serangkaian tindak lanjut telah menunjukkan bahwa kejadian AL yang sebenarnya pada pasien MM adalah 0,7-25,0%, 100-200 kali lebih tinggi daripada populasi normal, dan bahwa pengobatan MM yang terus menerus lebih mungkin menyebabkan AL daripada pengobatan intermiten. Dalam tindak lanjut 9 tahun dari 476 pasien MM yang diobati dengan rata-rata 3 tahun terapi Marfalan gabungan, 11 dari pasien ini mengembangkan AL/MDS, yang 100 kali lebih mungkin untuk mengembangkan AL/MDS pada usia yang sama. Telah disarankan bahwa dosis kumulatif Marfalan selama 3 tahun adalah faktor risiko yang paling signifikan untuk pengembangan leukemia [5]. Namun, tidak semua temuan mendukung hubungan terapi agen alkilasi dengan AL sekunder. Peneliti Finlandia secara retrospektif menganalisis data dari 432 pasien MM dengan tumor kedua dan menunjukkan bahwa kejadian tumor padat pada pasien tidak berbeda dari populasi normal, sementara limfoma non-Hodgkin dan AL masing-masing 4,29 kali lipat dan 45,60 kali lipat lebih tinggi, tetapi menemukan bahwa dosis dan durasi marfarin yang digunakan pada kelompok AL sekunder dan AL non-sekunder. Perbedaan dosis dan durasi pengobatan antara kelompok AL sekunder dan AL non-sekunder tidak ditemukan signifikan secara statistik [6]. Namun, sebagian besar ahli masih percaya bahwa kemoterapi adalah faktor utama dalam perkembangan AL setelah pengobatan MM, dan mekanismenya mungkin: (1) menyebabkan penekanan dan regenerasi sumsum tulang berulang, dan predisposisi proliferasi sel induk terhadap perubahan klonal. (2) cedera ulang sel induk hematopoietik sumsum tulang, yang memungkinkan terjadinya penyimpangan genetik atau rekombinasi dan perluasan klon asli sel leukemia. (3) Memicu faktor inisiasi leukemogenik yang berpotensi atau mengaktifkan virus leukemia. (4) Melemahnya sistem pengawasan kekebalan tubuh pasien, hilangnya kemampuan untuk membunuh dan menghilangkan sel-sel abnormal yang menyimpang dan klon leukemia, sehingga memungkinkan sel-sel leukemia terus meningkat jumlahnya. (5) Penghambatan umpan balik diferensiasi dan apresiasi sel MM oleh sel leukemia yang mengapresiasi secara menyimpang [7]. Transplantasi sel punca hematopoietik autologus (ASCT) Dalam beberapa tahun terakhir, telah disarankan bahwa ASCT itu sendiri lebih mungkin mempengaruhi perkembangan MDS/AL daripada kemoterapi pra-transplantasi: Barlogie et al[8] meninjau 2418 pasien MM yang menjalani ASCT antara tahun 1989 dan 2007, 105 di antaranya memiliki sitogenetik terkait MDS. Analisis retrospektif terhadap 841 pasien MM yang menjalani ASCT dari tahun 1989 hingga 2009 oleh Krishnan et al [9] menunjukkan bahwa 60 pasien yang hadir dengan tumor sekunder, dengan kanker kulit non-melanoma (27), MDS dan AL (9) menjadi lebih umum. Insiden tumor sekunder dalam 10 tahun setelah ASCT adalah 15,7%. Namun, kekurangan dari penelitian ini adalah bahwa mereka tidak menganalisis rejimen kemoterapi dan siklus sebelum ASCT pada pasien MM, dan oleh karena itu tidak memberikan gambaran yang lebih akurat tentang hubungan antara tumor sekunder pada MM dan ASCT. Govinedarajan [10] membagi 188 pasien yang menjalani ASCT ke dalam dua kelompok, satu kelompok menerima tidak lebih dari satu kali kemoterapi agen alkilasi sebelum transplantasi dan satu kelompok lagi menerima kemoterapi agen alkilasi yang lebih lama; kedua kelompok menerima mobilisasi CTX dosis tinggi dan Marfan dosis tinggi. Perlakuan awal. Kelompok pertama ditemukan tidak memiliki kasus MDS/AL sekunder pada 36 bulan masa tindak lanjut, sedangkan kelompok kedua memiliki tujuh pasien dengan MDS sekunder pada 29 bulan masa tindak lanjut; dan penelitian ini menyimpulkan bahwa kemoterapi konvensional sebelum ASCT adalah faktor penyebab dalam pengembangan MDS/AL sekunder pada MM, terlepas dari pembersihan sumsum pra-ASCT, terapi pemeliharaan pasca transplantasi dan perawatan lainnya [8]. 2011 Mailankody et al [...]. 11] merangkum data dari 8740 pasien MM di Swedia antara tahun 1986 dan 2005 dan juga menemukan bahwa perbedaan risiko pengembangan MDS/AML sebelum tahun 1995 dan setelah ASCT pada tahun 1995 tidak signifikan secara statistik, sehingga mendukung bahwa ASCT tidak meningkatkan risiko MDS/AML sekunder pada MM. Analisis retrospektif terhadap 2021 pasien MM dari tahun 1973 hingga 2008 juga mencapai kesimpulan yang sama. Dengan demikian, peran ASCT pada tumor sekunder MM tidak jelas, namun penelitian di atas menunjukkan sampai batas tertentu bahwa kemoterapi pra-transplantasi konvensional memainkan peran penting dalam pengembangan tumor sekunder MM. Studi klinis TT2 oleh Usmani [3] membandingkan kemoterapi DTPACE (deksametason + thalidomide + cisplatin + doksorubisin + siklofosfamid + etoposida) dan DAPCE (deksametason + cisplatin + doksorubisin + siklofosfamid + etoposida) yang diikuti oleh ASCT dan, masing-masing Perbedaan dalam kejadian tumor kedua antara kedua kelompok tidak signifikan secara statistik ketika diobati dengan thalidomide atau plasebo untuk pemeliharaan. Dalam sebuah penelitian di Swedia, pasien MM dibagi menjadi dua kelompok sesuai dengan kapan thalidomide diperkenalkan dan hasilnya menunjukkan bahwa risiko tumor sekunder tidak signifikan secara statistik pada dua kelompok pasien MM sebelum tahun 2000 dan setelah tahun 2000. Perbedaannya tidak signifikan secara statistik, dengan 6% dari kelompok VMP dan 4% dari kelompok MP memiliki tumor kedua. Bortezomib belum ditemukan menginduksi tumor kedua pada MM, tetapi tidak diketahui apakah bortezomib dapat menginduksi tumor kedua pada MM karena data tindak lanjut jangka panjang belum tersedia karena waktu yang singkat obat ini telah tersedia. Tiga uji klinis fase III acak terapi pemeliharaan lenalidomide yang diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir telah menyimpulkan bahwa terapi pemeliharaan lenalidomide meningkatkan risiko tumor kedua. Kelompok uji klinis MM015 menemukan peningkatan insiden tumor kedua pada kelompok MPR (marfalan + prednison + pemeliharaan lenalidomide) pada pasien MM yang berusia >65 tahun. Namun, ketiga uji klinis fase III secara acak mengkonfirmasi manfaat lenalidomide dalam hal kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien MM [15-18]. Penelitian lain juga menunjukkan bahwa pengobatan pemeliharaan dengan lenalidomide setelah pengobatan MM dapat dikaitkan dengan tumor kedua sekunder [19-20]. Pratt [21] menunjukkan dengan meta-analisis bahwa risiko tumor kedua pada pasien MM yang diobati dengan lenalidomide sangat kecil dan jauh lebih rendah daripada kematian yang disebabkan oleh MM yang tepat, dan menyarankan bahwa penelitian serupa harus lebih fokus pada analisis dosis dan durasi pemeliharaan lenalidomide, apakah dikombinasikan dengan rejimen lain dan faktor pasien individu. Studi klinis terbesar pada tumor sekunder pada MM, yang menganalisis data dari total 2012 pasien MM antara tahun 1973 dan 2008, tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam risiko tumor sekunder sebelum dan sesudah munculnya obat baru lenalidomide (p=0,43) [12]. Oleh karena itu, lenalidomide masih perlu ditindaklanjuti dari waktu ke waktu untuk mendapatkan lebih banyak data klinis untuk menyelidiki apakah dapat menginduksi tumor kedua pada MM. Mekanisme tumor kedua adalah kompleks dan mungkin terkait dengan MM itu sendiri, tetapi data klinis pada MM yang tidak diobati dikombinasikan dengan tumor kedua sulit diperoleh. Sebuah studi klinis Swedia yang besar[11] menganalisis data dari 5652 pasien dengan imunoglobulinemia monoklonal yang tidak ditentukan signifikansinya (MGUS) yang mengembangkan MDS/AML antara tahun 1986 dan 2005 dan menemukan bahwa risiko mereka mengembangkan MDS/AML 8,01 kali lebih tinggi daripada pasien dengan tumor sekunder, dengan faktor risiko termasuk IgG- dan IgA-jenis MGUS dan M Salazar et al [22] menunjukkan bahwa aktivasi Fibroblast Growth Factor Receptor 3 dapat menginduksi MM dan kanker kandung kemih melalui jalur pensinyalan NF-κB. Kelompok Arkansas saat ini sedang melakukan analisis genomik sumsum tulang secara keseluruhan, analisis proteomik dan polimorfisme nukleotida tunggal pada pasien dengan tumor sekunder setelah pengobatan MM, untuk mendiagnosis pasien yang rentan terhadap tumor sekunder, yang secara klinis akan menjadi penting [3]. Perubahan genetik memainkan peran penting dalam perkembangan dan prognosis pasien MM. Penelitian telah menunjukkan bahwa pasien MM dengan tumor kedua sekunder telah mengurangi tingkat ekspresi CD34, tetapi mekanisme pastinya tidak diketahui. kelainan dapat dikaitkan dengan tumor kedua sekunder [23]. Namun, peran heterogenitas genetik molekuler yang mendasari dalam pengembangan tumor kedua perlu diselidiki lebih lanjut. Polimorfisme gen dapat bervariasi hingga 95% dalam akumulasi dan efek obat di antara pasien MM, dan polimorfisme gen ini berbeda dalam berbagai tingkat dalam mengkode sistem enzim yang berhubungan dengan metabolisme obat, perbaikan DNA, dan transportasi obat, sehingga berbeda dalam kerentanan pasien MM terhadap tumor kedua. Selain faktor di atas, faktor lain juga dapat menjadi predisposisi tumor kedua pada MM. Dalam analisis faktor risiko terhadap 2012 pasien MM yang mengembangkan tumor kedua antara tahun 1973 dan 2008, Razavi et al[12] menemukan bahwa jenis kelamin (lebih sering terjadi pada wanita), latensi (median latensi 5,21 tahun), usia (menurun seiring bertambahnya usia), dan durasi penyakit yang berkepanjangan dapat menjadi predisposisi tumor kedua pada MM. Insiden tumor kedua pada MM dapat dipicu oleh usia (menurun seiring bertambahnya usia), usia (menurun seiring bertambahnya usia) dan durasi penyakit. Ada juga perbedaan yang signifikan dalam kejadian tumor kedua pada pasien MM berdasarkan etnis (P <0,05), dengan orang Afrika-Amerika memiliki risiko lebih tinggi terkena tumor kedua (19%) [24]. Insiden MM di Tiongkok lebih rendah daripada di Eropa dan Amerika Serikat, dan perkembangan tumor kedua sekunder dari MM telah dilaporkan berdasarkan kasus per kasus. Terdapat kekurangan uji klinis besar yang serupa, dan tidak pasti apakah agen alkilasi dan terapi imunosupresif pada pasien MM mengakibatkan keganasan sekunder. Meskipun agen alkilasi mungkin memiliki risiko menginduksi tumor kedua, kematian akhir yang disebabkan oleh AL setelah kemoterapi MM secara signifikan lebih sedikit daripada kematian awal yang disebabkan oleh MM tanpa pengobatan, dan oleh karena itu membandingkan kelebihan dan kekurangannya, agen alkilasi seperti MTX dan Marfalan masih tidak boleh ditinggalkan sebagai agen kemoterapi untuk pengobatan MM [25]. pada bulan Mei 2012, FDA menyetujui pembaruan informasi keselamatan dalam pelabelan lenalidomide Celgene untuk menyertakan peringatan dan tindakan pencegahan mengenai peningkatan risiko pengembangan tumor primer kedua (khususnya AML, MDS, dan limfoma Hodgkin) pada pasien dengan MM yang baru didiagnosis. Untuk alasan ini, FDA mengharuskan dokter dan pasien dengan hati-hati mempertimbangkan pro dan kontra sebelum memilih pengobatan dengan lenalidomide. Namun, FDA belum memodifikasi, menyesuaikan atau membatasi indikasi lenalidomide dalam pengobatan multiple myeloma dan terus menekankan bahwa "manfaat pengobatan lenalidomide (pada pasien dengan multiple myeloma yang baru didiagnosis) diyakini akan terus lebih besar daripada risiko reaksi merugikan yang berpotensi serius". Lenalidomide telah digunakan dengan beberapa keberhasilan pada tumor padat stadium lanjut seperti kanker prostat, kanker tiroid, karsinoma hepatoseluler, kanker pankreas, karsinoma sel ginjal dan melanoma karena efek anti-angiogeniknya [26]. Hal ini memiliki tujuan ganda bagi pasien dengan MM sekunder untuk tumor padat, dengan tidak hanya aktivitas anti-mieloma tetapi juga efek anti-tumor padat, dan dapat dicoba di klinik. Kesimpulan Kesimpulannya, MM sekunder dari tumor kedua adalah proses terintegrasi multifaktorial dan patogenesis yang tepat masih harus diselidiki lebih lanjut di masa depan. Pengobatan klinis MM harus mengintegrasikan berbagai faktor, menimbang pro dan kontra dan mengembangkan rencana pengobatan individual, dengan tujuan untuk memaksimalkan kelangsungan hidup dan meminimalkan kejadian tumor kedua.