Pengobatan penyakit NTM (infeksi mikobakteri non-tuberkulosis)
Sebagian besar NTM resisten terhadap obat anti-mikobakteri yang umum digunakan. Mempertimbangkan bahwa efek pengobatan klinis sebagian besar tidak tepat, serta biaya yang diperlukan untuk pengobatan dan efek samping yang ditimbulkan, dokter harus membuat penilaian yang komprehensif ketika memutuskan apakah akan mengobati atau tidak. Untuk pasien dengan gejala ringan, lesi terbatas pada pencitraan dada, perubahan yang tidak signifikan setelah tindak lanjut dinamis, dan hasil tes sensitivitas obat yang luas dan resistensi yang tinggi, sulit untuk mencapai kemanjuran yang diinginkan dengan obat saat ini saja, atau pasien yang tidak dapat ditoleransi dengan baik dengan penyakit paru-paru NTM lanjut mungkin tidak diberikan terapi anti-mikobakteri.
1. Karena pola resistensi NTM dapat bervariasi tergantung pada strain, masih penting untuk melakukan pengujian sensitivitas obat sebelum pengobatan.
2.Meskipun sulit untuk menentukan korelasi antara hasil uji sensitivitas obat dan hasil klinis, rencana pengobatan untuk penyakit NTM tetap harus dirumuskan dengan memilih kombinasi 5 hingga 6 obat berdasarkan hasil uji sensitivitas obat dan riwayat pengobatan sebanyak mungkin, dengan periode intensif 6 hingga 12 bulan, periode konsolidasi 12 hingga 18 bulan, dan pengobatan lanjutan selama lebih dari 12 bulan setelah hasil kultur NTM negatif.
3. Jenis pengobatan dan durasi pengobatan dapat bervariasi untuk penyakit NTM yang berbeda.
4., Pengobatan eksperimental direkomendasikan untuk pasien dengan dugaan penyakit paru-paru NTM.
5. Perawatan bedah harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit paru-paru NTM.
(II) Obat terapi
1. Makrolida baru: Clarithromycin dan azithromycin, di antara makrolida baru, dianggap sebagai obat baru yang paling penting untuk pengobatan penyakit NTM, terutama penyakit MAC (Mycobacterium avium complex), dalam 20 tahun terakhir. Hasil penelitian in vitro menunjukkan bahwa makrolida baru memiliki efek antibakteri yang kuat terhadap NTM, terutama MAC, Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis dan Mycobacterium abscessus. MIC klaritromisin terhadap MAC berkisar antara 0,25 hingga 4 mg / L, 2 mg / L dan 0,125 mg / L terhadap Mycobacterium avium dan Mycobacterium tortuis, masing-masing, dan 0,5 hingga 1,0 mg / L dan 0,5 mg / L terhadap Mycobacterium kansasii dan Mycobacterium toadicum, masing-masing. konsentrasi galeri klaritromisin rendah (1 hingga 4 mg / L), makrofag dan jaringannya, konsentrasinya lebih tinggi.
2, obat golongan rifamycin: rifampisin adalah obat yang umum digunakan dalam pengobatan penyakit NTM dan memiliki khasiat tertentu; rifabutin adalah yang paling representatif di antara obat kelas rifamycin baru dan memiliki efek antibakteri tertentu pada MAC, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis dan Mycobacterium abscessus di NTM, dan keuntungan terbesarnya adalah memiliki efek induksi yang lemah pada sistem sitokrom P450-3A hati Dalam pengobatan pasien dengan tuberkulosis terkait HIV, terapi antiretroviral diperlukan bersamaan dengan pengobatan anti-tuberkulosis, dan rifabutin memiliki keunggulan yang lebih besar daripada rifampisin saat ini.
3, etambutol: Ethambutol adalah obat dasar yang paling umum digunakan untuk pengobatan penyakit NTM. Ethambutol dapat menghambat sintesis RNA Mycobacterium dan menghancurkan dinding sel Mycobacterium, sehingga memiliki beberapa aktivitas antibakteri terhadap MTB dan beberapa NTM (seperti MAC, Mycobacterium Kansas, Mycobacterium scrofula dan Mycobacterium sea). Tidak ada resistensi silang antara etambutol dan obat anti-mikobakteri lainnya, dan aplikasi gabungan dengan streptomisin, rifampisin, dan fluoroquinolones memiliki efek sinergis.
Aminoglikosida: Streptomisin memiliki aktivitas antibakteri tertentu terhadap NTM dan kadang-kadang digunakan untuk pengobatan penyakit NTM; amikasin memiliki aktivitas antibakteri yang kuat terhadap MAC, dengan nilai MIC 2,4-6,2 mg / L. Sebagian besar strain MAC sensitif terhadap NTM. Sebagian besar strain MAC sensitif terhadap nilai konsentrasi serum yang dapat dicapai oleh amikacin, dan amikacin juga memiliki efek antibakteri tertentu pada NTM lainnya, dan merupakan obat yang umum dan efektif untuk pengobatan penyakit NTM. Aktivitas antibakteri amikacin lebih kuat dari pada Mycobacterium kura-kura.
5, fluoroquinolones: fluoroquinolones baru ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin dan moxifloxacin memiliki efek antibakteri tertentu pada NTM, di mana moxifloxacin dan gatifloxacin memiliki aktivitas antibakteri terkuat, moxifloxacin dan gatifloxacin memiliki efek paling signifikan pada MAC, sesekali mycobacteria. Obat fluoroquinolone yang baru dikembangkan (DC-159a) menunjukkan efek antibakteri yang baik pada sebagian besar NTM.
6. Cefoxitin: Cefoxitin memiliki efek antibakteri yang kuat pada mikobakteri yang tumbuh cepat seperti Mycobacterium avium dan Mycobacterium abscessus.0 471 Jika nilai MIC ≤ 16 mg / L digunakan sebagai titik potong untuk resistensi, 99% Mycobacterium abscessus sensitif terhadap cefoxitin. Kemanjuran klinis yang baik telah dicapai dengan rejimen yang mengandung cefoxitin untuk pengobatan penyakit paru-paru NTM yang tumbuh cepat dan sangat resisten.
7, obat lain: tetrasiklin seperti doksisiklin dan minosiklin memiliki beberapa aktivitas antibakteri terhadap Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis, Mycobacterium abscessus dan Mycobacterium marinum. Sulfonamida sulfametoksazol dan senyawa sulfametoksazol juga memiliki beberapa efek antibakteri terhadap Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis, Mycobacterium abscessus dan Mycobacterium marinum. Karbapenem imipenem / cistatin memiliki efek antibakteri yang kuat terhadap Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis dan Mycobacterium abscessus yang tumbuh cepat. Antibiotik baru tigecycline dan linezolid memiliki efek antibakteri yang kuat terhadap Mycobacterium abscessus dan lainnya.
Hasil pengujian kerentanan obat dari total 2275 isolat klinis 49 NTM di Belanda menunjukkan bahwa klaritromisin dan rifabutin memiliki aktivitas antibakteri terkuat, dengan 87% dan 83% strain rentan terhadap mereka, masing-masing; sementara 44%, 37%, 35%, 33%, 32% dan 0,5% strain rentan terhadap ciprofloxacin, rifampisin, etambutol, streptomisin, amikasin, dan isoniazid, masing-masing.
(C) Pengobatan penyakit NTM yang tumbuh lambat
1. MAC: MAC menduduki puncak daftar bakteri patogen penyakit NTM. Makrolida adalah satu-satunya obat antimikroba dengan kemanjuran yang pasti dalam pengobatan penyakit MAC; oleh karena itu, obat dasar untuk penyakit MAC harus mencakup klaritromisin atau azitromisin.
Untuk pasien dengan lesi nodular di paru-paru atau bronkiektasis dan mereka yang tidak dapat mentolerir terapi harian, rejimen yang direkomendasikan adalah tiga kali seminggu: klaritromisin 1000 mg (atau azitromisin 500-600 mg), rifampisin 600 mg dan etambutol 25 mg/kg.
Untuk pasien dengan penyakit paru MAC dengan fibro-kavitasi atau dengan lesi nodular yang parah dan bronkiektasis, direkomendasikan rejimen harian: klaritromisin 500-1000 mg (atau 500 mg untuk mereka yang beratnya <50 kg) atau azitromisin 250-300 mg, rifampisin 450-600 mg (450 mg untuk mereka yang beratnya <50 kg) dan etambutol 15 mg/kg. Amikasin atau streptomisin dapat dipertimbangkan 3 kali seminggu selama 2 sampai 3 bulan pada awal pengobatan. Regimen yang direkomendasikan untuk pasien dengan lesi progresif yang parah atau yang telah menerima pengobatan adalah klaritromisin 500-1000 mg / d (500 mg untuk mereka yang memiliki berat <50 kg), atau azitromisin 250-300 mg / d, rifabutin 150-300 mg / d (150 mg untuk mereka yang memiliki berat <50 kg), atau rifampisin 450-600 mg / d (450 mg untuk mereka yang memiliki berat <50 kg 450 mg), etambutol 15 mg. kg-1.d-1, dan amikasin atau streptomisin yang diaplikasikan 3 kali seminggu selama 2 sampai 3 bulan pada awal pengobatan. Untuk pasien dengan penyakit MAC yang resisten terhadap makrolida, rejimen yang direkomendasikan adalah amikasin atau streptomisin, isoniazid, rifabutin, atau rifampisin dan etambutol. Regimen yang direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit MAC yang disebarluaskan adalah: klaritromisin 1000 mg/d atau azitromisin 250-300 mg/d, rifabutin 300 mg/d dan etambutol 15 mg.kg-1.d-1. Interaksi antara makrolida dan rifabutin harus diperhatikan, karena makrolida dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi rifabutin dalam plasma, sedangkan rifabutin dapat menurunkan makrolida Jika pasien mengalami artralgia yang signifikan, uveitis, neutropenia dan gangguan hati selama pengobatan, rifabutin harus dikurangi atau dihentikan. Perlu juga dicatat bahwa rifabutin adalah penginduksi lemah isoenzim sitokrom P450 hati dan dapat berinteraksi dengan inhibitor protease anti-HIV dan inhibitor transkriptase terbalik non-nukleosida dan harus dikurangi bila digunakan dalam kombinasi. Pada pasien dengan acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) yang dikombinasikan dengan penyakit MAC yang disebarluaskan, terapi anti-mikobakteri harus dilanjutkan sampai 1 tahun setelah fungsi kekebalan tubuh mereka pulih, atau bahkan seumur hidup. Perawatan bedah direkomendasikan untuk pasien dengan lesi paru unilateral fokal yang tidak efektif setelah perawatan medis, resisten terhadap makrolida, dan dengan komplikasi seperti hemoptisis, dan obat dapat dihentikan 1 tahun setelah hasil kultur mikobakteri sputum negatif setelah operasi. Baru-baru ini, sindrom paru alergi yang terkait dengan NTM, terutama MAC, telah mendapat perhatian luas. "Penyakit ini merupakan manifestasi spesifik dari penyakit paru MAC, dengan onset subakut dan gejala utamanya adalah batuk, sesak napas dan demam. Pasien sebagian besar berusia muda dan bukan perokok. Rontgen dada menunjukkan infiltrat nodular difus dan perubahan seperti kaca tanah. Pemeriksaan histopatologi menunjukkan granuloma non-nekrosis dan pneumonia mekanis. Kunci untuk menghentikan perkembangan penyakit paru alergi adalah menghindari paparan alergen. Pada pasien dengan penyakit yang parah atau dengan kegagalan pernapasan, terapi kortikosteroid dapat diberikan segera. 3-6 bulan terapi obat antimikroba singkat efektif, gejala pasien dapat hilang dengan cepat dan prognosisnya baik. 2, penyakit Mycobacterium kansasii: Penyakit Mycobacterium kansasii adalah yang kedua setelah penyakit MAC di Amerika Serikat, dan juga lebih umum di Eropa, Asia dan Afrika. Hasil percobaan in vitro menunjukkan bahwa mayoritas Mycobacterium kansasii sensitif terhadap rifampisin, cukup sensitif terhadap isoniazid, etambutol dan streptomisin, makrolida dan moksifloksasin juga memiliki aktivitas antibakteri yang baik. Regimen harian yang direkomendasikan untuk Mycobacterium kansasii pneumonia adalah: rifampisin 10 mg/kg (maksimum 600 mg), isoniazid 5 mg/kg (maksimum 300 mg), etambutol 15 mg/kg selama 12 bulan sampai hasil kultur dahak negatif; Untuk pasien dengan Mycobacterium kansasii pneumonia yang resisten terhadap rifampisin, direkomendasikan rejimen tiga sampai empat obat berdasarkan uji sensitivitas obat in vitro. Rejimen yang terdiri dari klaritromisin atau azitromisin, moksifloksasin, etambutol, sulfametoksazol, atau streptomisin direkomendasikan sampai hasil kultur dahak negatif selama 12-15 bulan. Rencana pengobatan untuk penyakit Mycobacterium kansasii yang disebarluaskan sama dengan rencana pengobatan untuk Mycobacterium kansasii pneumonia, dan dalam kasus AIDS yang dikombinasikan dengan penyakit Mycobacterium kansasii yang disebarluaskan, rencana pengobatannya sama dengan rencana pengobatan untuk penyakit MAC yang disebarluaskan. Dalam beberapa tahun terakhir, Mycobacterium haemophilum juga telah menjadi strain penting yang menyebabkan lesi kulit. Mycobacterium haemophilus dapat menyebabkan lesi diseminata pada pasien dengan transplantasi organ, transplantasi sumsum tulang, AIDS, dan penggunaan kortikosteroid jangka panjang. Ada kekurangan metode pengujian sensitivitas obat in vitro standar untuk Mycobacterium haemophilum. Telah dilaporkan dalam literatur bahwa amikasin, klaritromisin, siprofloksasin, rifampisin, dan rifabutin memiliki beberapa efek antibakteri pada Mycobacterium haemophilum secara in vitro, dan percobaan in vitro dengan doksisiklin dan sulfonamid telah menghasilkan hasil yang beragam dan tahan terhadap etambutol. Regimen pengobatan yang direkomendasikan: Klaritromisin, rifampisin atau rifabutin dan siprofloksasin selama 12 bulan. Pengobatan bedah direkomendasikan untuk pasien dengan limfadenopati Mycobacteriophage yang immunocompromised. 4. Penyakit Mycobacterium ulcerans: Dalam beberapa tahun terakhir, telah terjadi peningkatan yang signifikan dalam penyakit NTM yang disebabkan oleh Mycobacterium ulcerans, yang merupakan patogen mikobakteri umum ke-3 yang menginfeksi orang yang imunokompeten setelah MTB dan Mycobacterium leprae. Mycobacterium ulcerans dapat menyebabkan lesi nekrotik pada kulit dan jaringan lunak serta tulang, yang secara histologis disebut ulkus Buruli, dan penyakit Mycobacterium ulcerans telah menjadi masalah kesehatan masyarakat yang penting yang mengancam kesehatan manusia. Regimen pengobatan yang direkomendasikan: 8 minggu pengobatan dengan klaritromisin dan rifampisin, yang dapat dilengkapi dengan debridemen bedah dan pencangkokan kulit bagi mereka yang memiliki hasil yang buruk. 5, mycobacteriosis laut: mycobacterium laut adalah strain utama penyakit kulit NTM, dan merupakan penyebab penting dari "granuloma kolam renang" atau "granuloma tangki ikan". Manifestasi klinis penyakit Mycobacterium marinum terutama penyakit kulit kronis, jaringan lunak dan tulang, dimulai dengan papula kulit, diikuti oleh ulkus superfisial dan pembentukan bekas luka, terutama pada ekstremitas, seperti siku, lutut dan punggung tangan dan kaki. Tes sensitivitas obat in vitro menunjukkan bahwa Mycobacterium marinum sensitif terhadap rifampisin, rifabutin dan etambutol, cukup sensitif terhadap streptomisin, resisten terhadap isocoumarin dan pirazinamid, lebih sensitif terhadap klaritromisin dan sulfonamid, dan cukup sensitif terhadap doksisiklin dan minosiklin. Regimen pengobatan yang direkomendasikan: rifampisin atau rifabutin, etambutol dan klaritromisin selama 4-6 bulan. Debridemen bedah dapat digunakan untuk mereka yang memiliki efikasi yang buruk. 6. Penyakit Mycobacterium toaderium: Mycobacterium toaderium adalah patogen paling umum ke-2 yang menyebabkan penyakit NTM di Kanada dan Inggris di Eropa. Mycobacterium toaderium banyak terdapat di air, tanah, sistem air keran dan pancuran air dan terutama menyebabkan penyakit paru, tetapi juga dapat menyebabkan lesi sumsum tulang belakang, lesi jaringan lunak kulit, dan osteoartritis di rumah sakit. Rencana pengobatan yang direkomendasikan: pengobatan dengan klaritromisin, rifampisin dan etambutol selama 12 bulan setelah hasil kultur dahak negatif; perawatan bedah dapat dipertimbangkan bagi mereka yang memiliki kemanjuran obat yang buruk dan fungsi paru-paru yang baik. 7, penyakit Mycobacterium marmorei: Di Eropa Utara, Mycobacterium marmorei adalah patogen NTM paling umum ke-2 setelah MAC; di Eropa, relevansi klinis isolat Mycobacterium marmorei adalah 70% hingga 80%. Mycobacterium marmorei sering menyebabkan paru dan limfadenopati dan juga dapat menyebabkan diseminasi dan ekstrapulmoner Mycobacterium marmorei Hasil tes sensitivitas obat Mycobacterium marmorei sangat bervariasi dan tidak berkorelasi dengan baik dengan hasil klinis. Regimen pengobatan yang direkomendasikan: pengobatan dengan klaritromisin, rifampisin, etambutol, dan isoniazid, dengan penambahan kuinolon jika perlu, untuk jangka waktu 12 bulan setelah hasil kultur dahak negatif. 8. Penyakit skrofula Mycobacterium: Mycobacterium scrofula dapat menyebabkan limfadenopati, penyakit mycobacterium scrofula yang disebarluaskan, penyakit paru, penyakit kulit dan jaringan lunak pada anak-anak. Hasil uji sensitivitas obat menunjukkan bahwa Mycobacterium scrofula adalah salah satu strain NTM yang lebih resisten. Rejimen pengobatan yang direkomendasikan: pengobatan dengan rejimen yang mengandung klaritromisin, siprofloksasin, rifampisin atau rifabutin, dan etambutol selama 18 hingga 24 bulan. Operasi pengangkatan lesi lokal dapat dilakukan. (D) Pengobatan penyakit NTM yang tumbuh cepat 1, penyakit Mycobacterium abscessus: Di Amerika Serikat, Mycobacterium abscessus adalah patogen paling umum ke-3 yang menyebabkan penyakit paru-paru NTM, terhitung 80% dari penyakit paru-paru NTM yang tumbuh cepat. Mycobacterium abscessus juga merupakan patogen utama yang menyebabkan penyakit kulit, jaringan lunak, dan tulang, dan resisten terhadap obat anti-tuberkulosis. Tes sensitivitas obat in vitro menunjukkan bahwa Mycobacterium abscessus sensitif terhadap klaritromisin, amikasin, dan sefoksitin, dan cukup sensitif terhadap linezolid, tigecycline, imipenem, dan klofazimin. Regimen pengobatan yang direkomendasikan untuk penyakit paru Mycobacterium abscessus: 1 makrolida dalam kombinasi dengan 1 atau lebih obat intravena, seperti amikasin, sefoksitin atau imipramine, selama 6 bulan. Untuk pasien dengan lesi paru-paru yang terbatas dan yang dapat mentolerir pembedahan, pengobatan bedah dapat digunakan secara bersamaan untuk meningkatkan tingkat kesembuhan. Regimen pengobatan yang direkomendasikan untuk penyakit kulit, jaringan lunak dan tulang Mycobacterium abscessus: klaritromisin 1000 mg/d atau azitromisin 250 mg/d, amikasin 10-15 mg/d, cefoxitin 12 g/d (diberikan dalam dosis terbagi) atau imipramine 500 mg (diberikan dalam dosis terbagi) selama minimal 4 bulan untuk kasus yang parah dan minimal 6 bulan untuk pasien dengan penyakit tulang, dan untuk pasien dengan lesi yang luas, abses. Untuk lesi yang luas, pembentukan abses dan kemanjuran obat yang buruk, dapat digunakan pengobatan debridemen bedah atau pengangkatan benda asing. 2, penyakit Mycobacterium tortuosum: Mycobacterium tortuosum sering menyebabkan penyakit kulit, jaringan lunak dan tulang, dan dapat menyebabkan penyakit Mycobacterium tortuosum yang disebarluaskan pada pasien dengan gangguan fungsi kekebalan tubuh. Isolat Mycobacterium tortuosum sensitif terhadap tobramycin, klaritromisin, linezolid dan imipramine, cukup sensitif terhadap amikasin, klofazimin, doksisiklin dan kuinolon, dan resisten terhadap sefoksitin. Regimen pengobatan yang direkomendasikan untuk Mycobacterium tortuis penyakit kulit, jaringan lunak dan tulang: setidaknya 2 obat sensitif, seperti tobramycin, klaritromisin dan kuinolon, berdasarkan hasil tes sensitivitas obat in vitro, setidaknya selama 4 bulan, dan setidaknya selama 6 bulan untuk pasien dengan penyakit tulang, dengan debridemen bedah atau perawatan pengangkatan benda asing untuk lesi yang luas, pembentukan abses dan pengobatan obat yang buruk. Rejimen pengobatan yang direkomendasikan untuk Mycobacterium tortuosum pneumonia: klaritromisin ditambah 1 obat yang sensitif selama 12 bulan setelah hasil kultur dahak negatif. 3, sesekali mycobacteriosis: sesekali mikobakteri sering menyebabkan penyakit kulit, jaringan lunak dan tulang, sesekali pneumopati mikobakteri lebih jarang terjadi, tetapi lebih sering terjadi pada pasien dengan refluks gastroesofagus kronis. Mycobacterium avium adalah yang paling sensitif terhadap obat antituberkulosis di antara mikobakteri yang tumbuh cepat, dan sensitif terhadap makrolida, kuinolon, rifampisin atau rifabutin, sulfonamida, minosiklin, doksisiklin, sefoksitin, imipramine, dan amikasin. Regimen pengobatan yang direkomendasikan untuk penyakit kulit, jaringan lunak dan tulang Mycobacterium avium: setidaknya 2 obat sensitif seperti kuinolon, rifampisin atau rifabutin dan klaritromisin atau amikasin selama setidaknya 4 bulan dan setidaknya 6 bulan untuk penyakit tulang berdasarkan hasil tes sensitivitas obat in vitro, debridemen bedah atau pengangkatan benda asing bagi mereka yang memiliki lesi yang luas, pembentukan abses dan kemanjuran obat yang buruk, sesekali Regimen pengobatan yang direkomendasikan untuk pneumonia Bifidobacterium: klaritromisin ditambah 1 obat sensitif selama 12 bulan setelah hasil kultur dahak negatif.