Dalam 20 tahun terakhir ini, seiring dengan perkembangan ekonomi Tiongkok, produksi dan konsumsi alkohol per kapita telah meningkat secara signifikan, dan dengan itu tingkat rawat inap di rumah sakit untuk berbagai bahaya dan ketergantungan alkohol yang disebabkan oleh konsumsi alkohol. Ketergantungan alkohol bukan hanya masalah medis, tetapi juga masalah sosial, dan ini adalah masalah ketiga yang paling berbahaya bagi manusia setelah penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular serta tumor. Ketergantungan alkohol adalah ensefalopati berulang, patogenesis sentral yang masih belum jelas, yang melibatkan disregulasi neurotransmiter seperti hormon pelepas adrenokortikotropin (CRH), asam gamma amino butirat (GABA), dopamin (DA), 5-hidroksitriptamin (5-HT), peptida opioid, glutamat dan neuropeptida Y (NPY).
1. Ikhtisar CRH
CRH adalah peptida asam amino 41 yang mengatur respons stres tubuh p sistem saraf otonom p respons endokrin. sebagai hormon stres, CRH terutama disekresikan oleh sel-sel kecil di nukleus paraventrikular hipotalamus dan mengatur respons stres tubuh melalui poros hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA). Sebaliknya, sebagai neuromodulator pusat peptida, ia bekerja pada sistem saraf pusat di luar hipotalamus dan terlibat dalam regulasi berbagai fungsi neuroendokrin. Dua jenis reseptor CRH telah dikloning, yaitu reseptor CRH1 dan CRH2.
Reseptor CRH1 terletak di neokorteks p hipofisis anterior p hipofisis basolateral p amigdala p hipokampus p nukleus parabrachial dan otak kecil, sedangkan reseptor CRH2 terutama terletak di struktur subkortikal seperti diafragma interventrikular lateral p nukleus paraventrikular dari hipotalamus p pleksus koroid dan nukleus parabrachial ventral dari hipotalamus. Diantaranya, reseptor CRH1 terkait erat dengan ketergantungan obat, stres dan kecemasan. Sebaliknya, reseptor CRH2 dikaitkan dengan efek penekan nafsu makan.
2. Efek paparan alkohol akut dan kronis pada sistem CRH
Paparan alkohol akut dan kronis dapat memengaruhi sistem CRH. Paparan alkohol akut dapat mengaktifkan aksis HPA, misalnya suntikan alkohol intraperitoneal tunggal pada tikus dapat meningkatkan kadar ACTH dan kortikosteron plasma, sementara pra-injeksi antiserum CRH dapat menghambat peningkatan ACTH plasma dan kortikosteron yang diinduksi oleh injeksi alkohol, menunjukkan bahwa aktivasi fungsi aksis HPA oleh injeksi alkohol intraperitoneal dimediasi oleh CRH. Paparan alkohol yang berkepanjangan, seperti kadar kortikosteron plasma pada tikus SD yang diberi diet cair yang mengandung alkohol 5% selama empat minggu, meningkat dibandingkan dengan kontrol, tetapi setelah tiga minggu penarikan, kadar kortikosteron plasma secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrol, menunjukkan gangguan fungsi sumbu HPA.
Kesimpulan serupa dicapai dalam penelitian lain, di mana kadar kortikosteron plasma secara signifikan lebih rendah pada tikus yang mengonsumsi chow cair beralkohol dibandingkan dengan kontrol dalam waktu 1 hari-3 minggu pantang. Fungsi CRH sentral juga dapat diubah selama periode waktu yang lama setelah penghentian alkohol. Misalnya, 10-12 jam setelah penarikan akut ada peningkatan sekitar 500% dalam CRH ekstraseluler di amigdala pusat, sementara percobaan lain menunjukkan penurunan CRH yang signifikan dalam amigdala, korteks prefrontal dan sitoplasma hippocampal pada tikus 1-3 minggu setelah penarikan, dan peningkatan CRH yang signifikan enam minggu setelah penarikan.
Peningkatan CRH ekstraseluler di amigdala sentral selama penarikan akut menunjukkan bahwa penarikan alkohol akut bertindak sebagai stresor untuk meningkatkan pelepasan CRH, sedangkan penurunan kadar CRH intraseluler menunjukkan bahwa ada kelebihan pelepasan CRH intraseluler di daerah otak ini. Peningkatan CRH yang signifikan setelah enam minggu menunjukkan bahwa fungsi CRH pusat secara kronis disfungsional setelah penarikan alkohol. Karena amigdala memainkan peran penting dalam mengatur stres tubuh dan respons emosional, peningkatan CRH di amigdala menunjukkan bahwa tubuh hipersensitif terhadap stres setelah penarikan berkepanjangan. Studi klinis juga menunjukkan bahwa fungsi HPA terhambat pada penyalahguna alkohol.
3. CRH dan kambuh setelah penarikan alkohol akut dan kronis
Paparan alkohol akut dan kronis dapat menyebabkan disfungsi sistem CRH sentral dan aksis HPA. Sebaliknya, gangguan sistem CRH sentral dan aksis HPA merupakan salah satu mekanisme saraf pusat dalam patogenesis ketergantungan alkohol, terutama kecemasan pasca penarikan yang berkaitan erat dengan kekambuhan.
CRH berhubungan erat dengan kekambuhan ketergantungan alkohol. Misalnya, sistem CRH pusat memediasi perilaku kambuh yang diinduksi oleh kejut listrik pada tikus yang tergantung alkohol. Ditemukan bahwa induksi tikus yang tergantung alkohol menggunakan foot electroshock setelah adrenalektomi bilateral tidak berpengaruh pada perilaku kambuh mereka, dengan atau tanpa suplementasi kortikosteron eksogen. Dalam model kambuh yang diinduksi stres dari ketergantungan alkohol pada tikus, ekspresi CRH mRNA ditemukan meningkat pada nukleus accumbens dan amigdala sentral, tetapi tidak pada nukleus paraventrikular hipotalamus, menunjukkan bahwa sistem CRH dalam nukleus accumbens dan amigdala sentral memediasi kekambuhan.
Kekambuhan yang diinduksi kejut listrik yang dimediasi CRH juga dikaitkan dengan nukleus accumbens, karena injeksi mikro dari penghambat reseptor CRH non-selektif d-Phe-CRH ke dalam nukleus accumbens menghambat perilaku kambuh yang diinduksi kejut listrik pada tikus. Para peneliti menyarankan bahwa ini terkait dengan penghambatan CRH neuron dalam nukleus accumbens, sehingga menghambat pelepasan 5-HT sebagai mekanisme yang mungkin kambuh yang disebabkan oleh stres, dan bahwa penghambat reseptor CRH bertindak sebagai penghambat.
Studi lebih lanjut telah menunjukkan bahwa c-fos di daerah otak yang terkait dengan proyeksi nukleus septum diperiksa ketika penghambat reseptor CRH non-selektif d-Phe-CRH disuntikkan secara mikro ke dalam nukleus septum dan hanya c-fos mRNA yang berkurang secara signifikan di amigdala pusat, menunjukkan bahwa ini juga terkait dengan penghambatan aktivitas amigdala pusat.
Emosi negatif seperti kecemasan setelah berpantang sangat terkait dengan kekambuhan. Disregulasi CRH pusat adalah mekanisme penting untuk kecemasan pasca penarikan. Seperti yang telah dijelaskan di atas, pelepasan CRH dari nukleus yang terkait erat dengan emosi yang penuh tekanan seperti amigdala sentral dan nukleus accumbens meningkat secara signifikan setelah penarikan akut dan kembali normal setelah asupan alkohol. Juga ditemukan bahwa tingkat kecemasan meningkat pada tikus setelah penarikan alkohol akut dan bahwa CRH blocker mengurangi tingkat kecemasan pada tikus.
Misalnya, durasi tinggal di lengan terbuka labirin meja tinggi secara signifikan lebih pendek pada tikus yang tergantung alkohol setelah penarikan akut, sementara durasi di lengan terbuka secara signifikan lebih lama setelah injeksi intraserebral penghambat reseptor CRH. Sementara itu injeksi intraserebral dari antagonis reseptor CRH non-selektif D-Phe-CRH (12-41) secara signifikan melemahkan pemberian sendiri pasca-penarikan pada tikus yang tergantung alkohol, tetapi tidak berpengaruh pada tikus dengan riwayat paparan non-alkohol. Studi di atas menunjukkan bahwa penarikan akut dari alkohol mengaktifkan neuron CRH di amigdala pusat dan nucleus accumbens, meningkatkan pelepasan CRH, dan memediasi emosi negatif seperti kecemasan pasca-penarikan. dan dengan demikian meningkatkan perilaku minum dan kambuh.
4. Implikasi terapeutik dari mempengaruhi sistem CRH
Menghambat fungsi sistem CRH dapat menghambat perilaku minum dan mengurangi kekambuhan. Namun demikian, ada hasil eksperimen lain yang tampaknya bertentangan dengan kesimpulan ini. Misalnya, mikroinjeksi CRH ke dalam ventrikel lateral dosis-tergantung dosis menghambat minum pada tikus [20] tampaknya menunjukkan bahwa CRH menghambat perilaku minum pada tikus, tetapi ini mungkin karena injeksi CRH menyerupai respons anoreksia setelah stres akut. Ini karena meskipun konsumsi alkohol menurun pada tikus P selama stres pengekangan, konsumsi alkohol meningkat pada tikus P dibandingkan dengan kontrol hingga 5 hari setelah stres.
Pada tikus NP, konsumsi alkohol tidak berubah secara signifikan selama dan setelah stres pengekangan, tetapi meningkat secara signifikan setelah 15-35 hari dibandingkan dengan tikus kontrol, karena tikus yang kekurangan CRH minum alkohol dua kali lebih banyak daripada tikus normal selama pilihan bebas alkohol dan air, mungkin karena peningkatan kompensasi dalam ekspresi urocortin1 pada tikus yang kekurangan CRH, yang merupakan anggota keluarga CRH. anggota keluarga, mungkin juga berperan dalam memediasi stres. Namun, teori-teori ini tidak menjelaskan tingkat ekspresi CRH yang lebih rendah di hipotalamus, amigdala, dan korteks tikus yang sangat selektif alkohol dibandingkan dengan tikus normal [23]. Dapat dilihat bahwa mekanisme efek CRH pada perilaku minum adalah kompleks, tidak hanya mempromosikan atau menghambat perilaku minum, dan mekanismenya perlu diselidiki lebih lanjut.
5. Ringkasan
Alkohol dapat merusak fungsi sistem CRH, menyebabkan perubahan adaptif dan tidak menyeimbangkan hubungan antara keduanya. Pada saat yang sama, studi eksperimental pada hewan juga menunjukkan bahwa CRH juga dapat memengaruhi perilaku minum pada hewan pengerat. Hal ini menunjukkan bahwa CRH, sebagai faktor yang mengatur respons stres tubuh, memainkan peran penting dalam mekanisme patofisiologis ketergantungan alkohol, terutama dalam penarikan dan kekambuhan ketergantungan alkohol. Karena disregulasi CRH dan NPY terkait erat dengan kecemasan pasca-pantang, dan kecemasan terkait erat dengan kekambuhan; oleh karena itu CRH bisa menjadi target yang menarik untuk anti-kambuh dalam ketergantungan alkohol.