Penyebab utama nyeri epigastrium nokturnal adalah tukak lambung, yang terjadi ketika ada tukak lambung atau tukak bola duodenum. Nyeri ulkus bola duodenum akan membaik setelah makan, sedangkan gejala ulkus lambung memburuk setelah makan. Beberapa pasien dengan nyeri epigastrium nokturnal harus mempertimbangkan hubungan antara tumor di lambung. Ketika lesi tumor muncul, sering terjadi nyeri epigastrium nokturnal, paling sering disertai dengan wasting, tinja hitam, darah okultisme tinja, dll. Biasanya, ketika nyeri epigastrium nokturnal muncul, gastroskopi diperlukan untuk mengklarifikasi diagnosis. Selain itu, pemeriksaan ultrasonografi diperlukan untuk menyingkirkan patologi saluran empedu.