Gagal hati akut adalah sindrom penyakit hati yang serius dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang sangat tinggi, dan pada tahun 2005, American Academy of Liver Diseases mengeluarkan rekomendasi untuk pengelolaan gagal hati akut. Pada tahun 2005, American Association of Hepatology menerbitkan rekomendasi mengenai penanganan gagal hati akut, dan untuk memenuhi kebutuhan pekerjaan klinis dan untuk menstandarkan diagnosis dan pengobatan gagal hati di Tiongkok, Cabang Penyakit Menular dari Asosiasi Medis Tiongkok (CMA) dan Cabang Hepatologi dari Asosiasi Medis Tiongkok (CMA) mengorganisir para ahli dalam negeri untuk merumuskan “Panduan Diagnosis dan Pengobatan Gagal Hati” yang pertama pada tahun 2006. Namun, rekomendasi dan pedoman di atas dirumuskan untuk gagal hati pada orang dewasa, sedangkan etiologi dan manifestasi klinis gagal hati pada anak-anak sangat berbeda dengan orang dewasa. 28-30 Agustus 2008, Konferensi Akademik Nasional Kesembilan tentang Penyakit Hati Pediatrik diadakan di Shanghai. Konferensi ini diselenggarakan oleh Cabang Penyakit Menular dari Asosiasi Medis Tiongkok (CMA), yang disponsori bersama oleh Masyarakat Penyakit Hati Shanghai dan Masyarakat Penyakit Menular dari Asosiasi Medis Shanghai, dan dilaksanakan oleh Kelompok Penyakit Hati Anak dan Infeksi dari Cabang Penyakit Menular Asosiasi Medis Tiongkok (CMA) dan Rumah Sakit Pediatrik Terafiliasi Universitas Fudan. Dalam rangka meningkatkan diagnosis dan pengobatan gagal hati akut pada anak-anak, akademisi Li Lanjuan, Ketua Cabang Penyakit Menular Asosiasi Medis Tiongkok, dan Profesor Anil Dhawan, Direktur Hepatologi Pediatrik di Rumah Sakit King’s College dan Ketua Komite Eropa untuk Penyakit Hati Pediatrik, diundang untuk memberikan presentasi tentang masalah yang relevan. Perkembangan terkini mengenai gagal hati pada anak dalam pertemuan tersebut dirangkum di sini. Definisi gagal hati pada anak Gagal hati akut pada awalnya didefinisikan sebagai nekrosis hati masif dengan ensefalopati hepatik dalam waktu 8 minggu setelah onset pada pasien tanpa penyakit hati kronis. Sejak saat itu, beberapa pasien dengan penyakit hati kronis yang sebelumnya tidak bergejala, termasuk hepatomegali, infeksi HBV yang didapat secara vertikal, atau hepatitis autoimun, mungkin sudah mengalami sirosis, dan mereka yang mengalami onset penyakit akut harus tetap dimasukkan dalam kategori gagal hati akut. Selain itu, beberapa ahli tidak menggunakan waktu awal timbulnya gejala, tetapi waktu dari timbulnya penyakit kuning hingga perkembangan ensefalopati hepatik untuk mengklasifikasikan. 2005, American Academy of Liver Diseases mendefinisikan gagal hati akut sebagai perkembangan disfungsi koagulasi (INR ≥1,5) dan berbagai tingkat keterbelakangan mental (ensefalopati hati) dalam waktu 26 minggu sejak timbulnya penyakit pada pasien tanpa sirosis, termasuk onset akut manifestasi legiuner nukleus pulposus, dll. Di Cina, istilah gagal hati akut telah digunakan untuk merujuk pada pasien sirosis hati. Di masa lalu, Cina menyebut gagal hati sebagai hepatitis berat, tetapi nomenklatur, klasifikasi dan definisinya tidak konsisten dengan istilah internasional untuk gagal hati. Gagal hati didefinisikan dalam Pedoman Diagnosis dan Pengobatan Gagal Hati sebagai sindrom klinis di mana kerusakan parah pada hepatosit disebabkan oleh berbagai faktor, yang menyebabkan disfungsi sintesis, detoksifikasi, dan biotransformasi, dengan ikterus, disfungsi koagulasi, ensefalopati hepatik, dan asites sebagai manifestasi klinis utama. Secara klinis, penyakit ini dapat dibagi menjadi 4 jenis: gagal hati akut, gagal hati subakut, gagal hati akut plus lambat, dan gagal hati kronis. Gagal hati akut didefinisikan sebagai gagal hati dalam waktu 2 minggu sejak timbulnya penyakit, dan gagal hati subakut didefinisikan sebagai gagal hati antara 15 hari hingga 24 minggu sejak timbulnya penyakit, yang masing-masing setara dengan hepatitis akut atau subakut berat sebelumnya. Gagal hati akut plus lambat adalah perkembangan gagal hati akut atau subakut berdasarkan penyakit hati kronis, yang merupakan hal baru dalam kriteria gagal hati ini. Gagal hati kronis adalah dekompensasi fungsi hati yang progresif atau yang mengakibatkan dekompensasi berdasarkan penyakit hati kronis dan merupakan hasil dari sirosis kronis, yang sama dengan definisi internasional. Ciri umum dari definisi di atas adalah bahwa ensefalopati hepatik merupakan persyaratan untuk diagnosis gagal hati. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, banyak ahli telah mengakui bahwa ensefalopati hepatik muncul terlambat pada anak-anak dengan gagal hati, dan beberapa bayi dan anak-anak yang lebih muda bahkan langsung masuk ke tahap akhir tanpa ensefalopati hepatik. Menurut beberapa data, ensefalopati hepatik hanya terjadi pada 51% anak-anak dengan gagal hati akut. Kedua, diagnosis ensefalopati hepatik pada anak sulit dilakukan, terutama pada anak kecil atau bayi. Oleh karena itu, definisi gagal hati akut yang saat ini lebih diterima pada anak-anak adalah gangguan multisistem dengan gangguan hati akut yang parah pada anak tanpa penyakit hati kronis yang diketahui, dengan atau tanpa ensefalopati yang berhubungan dengan nekrosis hepatoseluler. Menurut definisi ini, ensefalopati bukanlah persyaratan untuk gagal hati akut pada anak-anak, dan tidak adanya penyakit hati kronis yang diketahui berarti bahwa onset akut hepatomegali, hepatitis autoimun, atau hepatitis B yang tidak diketahui durasi infeksinya dapat dimasukkan. 2, etiologi gagal hati akut pada anak-anak dan pentingnya diagnosis etiologi Ada perbedaan besar dalam etiologi antara gagal hati akut pada orang dewasa dan gagal hati akut pada anak-anak. Di Inggris, telah ditunjukkan bahwa sekitar 53% pasien dewasa disebabkan oleh overdosis asetaminofen (APAP), sementara hanya 9% dan 17% yang disebabkan oleh hepatitis B dan hepatitis non-A-E, masing-masing; pada anak-anak, overdosis APAP memiliki proporsi yang lebih kecil. Dalam sebuah penelitian multisenter di Eropa dan Amerika, overdosis APAP bertanggung jawab atas kurang dari 20% dari 331 anak yang mengalami gagal hati akut, dan penyebabnya tidak diketahui pada 50% anak; penyebab lain yang lebih umum termasuk penyakit metabolik, gangguan autoimun, hepatitis menular, dan infeksi virus herpes primer pada bayi. Penting untuk menentukan penyebab gagal hati akut, karena seluruh perjalanan penyakit dapat berubah sebagai akibatnya. Presentasi klinis gagal hati akut pada anak-anak, terutama bayi, kurang khas dibandingkan dengan orang dewasa, sehingga membuat diagnosis menjadi sulit dan diperlukan evaluasi yang komprehensif. Pemeriksaan riwayat meliputi gejala-gejala awal (misalnya, ikterus, perubahan mental, kecenderungan perdarahan, muntah, dan demam), riwayat terpapar hepatitis, riwayat transfusi darah, penggunaan obat resep dan obat yang dijual bebas, dan riwayat obat intravena, serta riwayat keluarga dengan degenerasi nukleus hepatik, defisiensi alfa-1 antitripsin, hepatitis menular, kematian bayi, dan kelainan autoimun. Evaluasi awal untuk penyakit metabolik harus dilakukan jika ada bukti retardasi pertumbuhan atau kejang. Pruritus, asites, atau retardasi pertumbuhan yang menyertai harus mempertimbangkan kemungkinan penyakit hati kronis. Pemeriksaan laboratorium harus mencakup panel darah lengkap, elektrolit, tes fungsi ginjal, glukosa darah, kalsium darah, fosfor darah, asam amino, profil koagulasi, bilirubin total, bilirubin langsung, dan kultur darah. Transplantasi hati adalah pengobatan yang paling penting untuk gagal hati akut, tetapi tidak cocok untuk anak-anak dengan gagal hati akut yang disebabkan oleh patologi tertentu, seperti limfohistiositosis hemofagosit, leukemia, limfoma, beberapa jenis penyakit penyimpanan, penyakit mitokondria, dll. Penyakit-penyakit ini harus diobati untuk patologi utama daripada transplantasi hati. 3, mikroekologi usus dan gagal hati Rumah Sakit Afiliasi Fakultas Kedokteran Universitas Zhejiang No. 1 akademisi Li Lanjuan, yang dipimpin oleh sekelompok peneliti tentang hubungan antara ketidakseimbangan mikroekologi usus dan gagal hati dalam serangkaian penelitian. Keseimbangan mikroekologi adalah indikator penting kesehatan manusia, dan merupakan “organ” yang sangat diperlukan untuk menyediakan nutrisi manusia, mengatur perkembangan epitel dan kekebalan bawaan. Pada pediatri, penyalahgunaan obat antimikroba merupakan penyebab terpenting ketidakseimbangan mikroekologi usus. Percobaan pada hewan dan studi klinis pada tingkat seluler, molekuler dan metabolomik telah menemukan bahwa pada gagal hati, bakteri menguntungkan di saluran usus pasien berkurang secara signifikan, bakteri berbahaya meningkat secara signifikan, dan efek penghalang mukosa usus dihancurkan, sehingga meningkatkan tingkat endotoksin dalam darah, dan memperburuk cedera hati melalui serangkaian jalur sitokin. Oleh karena itu, kerusakan hati dapat dikurangi sampai batas tertentu dengan menyesuaikan lingkungan mikroekologi dalam tubuh. Metabolomik adalah teknologi yang baru dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir, menggabungkan genomik, proteomik dan metode penelitian ilmu lingkungan, dan telah digunakan dalam studi profil metabolisme pasien dengan gagal hati, yang dapat digunakan sebagai sarana penting untuk penemuan biomarker, diagnosis klinis, penilaian prognosis, dan penelitian mekanisme. 4 . Nilai biopsi hati dalam diagnosis etiologi gagal hati akut Untuk memperjelas etiologi gagal hati akut, banyak pusat melakukan biopsi hati di bawah perut terbuka dengan penglihatan langsung (biopsi hati) atau biopsi perforasi hati transjugular berdasarkan transfusi plasma segar terliofilisasi (FFP) atau faktor VII dan agen lain untuk memperbaiki kelainan koagulasi untuk mendapatkan spesimen untuk pemeriksaan patologis. Beberapa ahli percaya bahwa biopsi hati tidak membantu dalam menentukan etiologi gagal hati akut, alasannya adalah bahwa pada gagal hati akut, hati pasien muncul sebagai nekrosis massa, dan pada spesimen curah, beberapa bagian adalah nodul, dan beberapa bagian runtuh, sehingga biopsi hati tidak dapat melihat seluruh gambaran hati, dan tergantung pada lokasi biopsi, itu akan ditampilkan sebagai fitur yang berbeda di bawah mikroskop. Sebuah penelitian retrospektif terhadap 211 kasus anak-anak dengan gagal hati akut dari tahun 1989 hingga 2004 dilakukan oleh beberapa sarjana asing. 111 dari 211 kasus memiliki spesimen jaringan hati yang tersimpan, terutama hati yang sakit yang dibedah pada saat transplantasi pada kasus-kasus yang menjalani perawatan transplantasi hati. Film-film tersebut dibaca secara membabi buta oleh ahli patologi tanpa informasi klinis dan rekomendasi diagnostik yang diberikan. Menurut data klinis, sekitar 53% kasus didiagnosis secara etiologi klinis dan hanya 47% yang tidak diketahui penyebabnya, sedangkan ahli patologi memberikan diagnosis etiologi sugestif hanya pada 32% kasus, dan pada 68% kasus tidak ada saran etiologi. Kasus-kasus di mana ahli patologi memberikan diagnosis yang mengarah pada penyebab etiologi adalah kasus-kasus di mana penyebab etiologi hanya disarankan oleh data klinis lainnya. Jaringan hati yang direseksi pada saat transplantasi hati lebih informatif daripada biopsi hati. Karena patologi dari potongan jaringan hati yang begitu besar tidak memberikan informasi lebih lanjut untuk diagnosis etiologi gagal hati akut, maka biopsi hati pada kasus gagal hati akut akan memberikan bantuan yang lebih sedikit lagi dalam diagnosis dan penatalaksanaan kasus. Banyak ahli hepatologi pediatrik saat ini tidak merekomendasikan biopsi hati pada anak-anak dengan gagal hati akut, mengingat peningkatan risiko perdarahan. 5 PENGOBATAN GAGAL HATI AKUT PADA ANAK 5.1 PENGOBATAN UMUM DAN PENGOBATAN ETIOLOGI Penanganan gagal hati akut pada anak meliputi tindakan umum, pengobatan yang berkaitan dengan etiologi, penanganan komplikasi spesifik, dan pertimbangan indikasi transplantasi hati. Rencana perawatan harus disesuaikan dengan situasi spesifik anak, dengan mempertimbangkan sumber daya medis setempat dan kebutuhan untuk rujukan ke pusat transplantasi, dan terutama dengan mempertimbangkan etiologi penyakit, yang memiliki prognosis yang sangat berbeda. Dalam hal perawatan umum, pasien harus dirawat di unit perawatan intensif untuk memastikan lingkungan yang tenang dan menghindari rangsangan yang tidak perlu. Pantau masukan dan keluaran secara ketat. Hindari hipoglikemia dan gangguan elektrolit. Staf perawat harus memeriksa anak beberapa kali sepanjang waktu untuk menilai perubahan status mental atau bukti ensefalopati hepatik, seperti peningkatan pernapasan dan denyut jantung, serta perubahan tekanan darah, yang mungkin merupakan tanda infeksi, perburukan edema serebral, atau gangguan elektrolit. Fungsi kardiopulmoner dan saturasi oksigen dipantau. Ventilasi bantuan diperlukan jika So2 <95%, koma G3-4, koma G1-2 dengan agitasi, atau jika transportasi jarak jauh sedang dipertimbangkan. Nutrisi anak juga sangat penting. Pandangan tradisional adalah bahwa protein harus diberikan secukupnya pada pasien dengan gagal hati, tetapi beberapa hari dengan diet bebas protein akan mengakibatkan keseimbangan nitrogen negatif dan menyebabkan kegagalan organisme, sehingga pandangan saat ini adalah bahwa setidaknya 1 g / kg berat badan per hari harus dijamin sebagai pasokan protein berkualitas tinggi. Jika pasien mengalami konstipasi, dapat diobati dengan laktulosa. Penggunaan aluminium tioglikolat (Sucralfate) dan ranitidin saat ini dianggap dapat mencegah tukak lambung dan perdarahan lambung, tetapi hal ini masih perlu didukung oleh bukti dari pengobatan berbasis bukti. Tindakan seperti biopsi hati dan sedasi (kecuali ventilasi mekanis) harus dihindari jika memungkinkan. Beberapa kasus dengan penyebab yang jelas dapat diobati dengan menargetkan penyebabnya: keracunan akut oleh APAP dapat diobati dengan N-asetilsistein (NAC); gagal hati akut karena keracunan jamur yang pasti atau dicurigai dapat diobati dengan penisilin G dan silymarin; tirosinaemia dapat diobati dengan 2-(2-nitro-4-trifluorofenilmetil) -1,3 sikloheksanon (NTBC); dan galaktosaemia dapat diobati dengan diet bebas laktosa; Infeksi virus herpes dapat diobati dengan asiklovir; gagal hati akut akibat hepatitis autoimun dapat diobati dengan glukokortikoid, dll. 5.2 Penanganan gangguan koagulasi Pasien dengan gagal hati akut mengalami gangguan mekanisme koagulasi, dengan berkurangnya protein prokoagulan dan antikoagulan. Namun, penurunan protein prokoagulan dan antikoagulan yang seimbang jarang menyebabkan perdarahan hebat tanpa adanya faktor pemicu seperti infeksi atau peningkatan tekanan portal hati. PT/INR ditemukan tidak berhubungan dengan risiko perdarahan, meskipun hal ini mencerminkan penurunan faktor koagulasi yang berasal dari hati. Pasien dengan perdarahan aktif atau yang sedang mempersiapkan diri untuk prosedur bedah invasif harus diberikan plasma atau produk prokoagulan lain seperti faktor koagulasi rekombinan VII untuk mengoreksi PT/INR plasma. Penggunaan profilaksis fresh frozen plasma (FFP) atau faktor koagulasi rekombinan VII untuk mengoreksi gangguan koagulasi tidak dianjurkan. Penggunaan profilaksis FFP memiliki manfaat untuk mengurangi perdarahan dan infeksi; namun, penelitian terkontrol menunjukkan bahwa penggunaan FFP tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Karena PT/INR merupakan indikator penting fungsi sintetis hati, penggunaan profilaksis FFP mengganggu pemantauan fungsi hati, dan penggunaannya juga dapat menyebabkan kelebihan cairan dan sindrom hiperviskositas. Penggunaan kompleks plasminogen kompleks juga harus dihindari pada gagal hati. Sediaan kompleks protrombinogen kompleks mengandung sebagian kecil trombin teraktivasi, yang dapat menginduksi perkembangan koagulasi intravaskular difus (DIC) karena disfungsi hati yang tidak memungkinkan pembuangan secara tepat waktu dan efektif. 5.3 Penanganan tekanan intrakranial yang meningkat Peningkatan tekanan intrakranial sering terjadi pada pasien dengan gagal hati akut dan merupakan penyebab utama kematian. 80% pasien yang meninggal akibat gagal hati akut mengalami edema serebral. Karena koagulopati yang parah, penempatan monitor tekanan intrakranial berisiko. Pertukaran plasma dapat dilakukan untuk memperbaiki koagulopati sebelum memasang monitor tekanan intrakranial. Anak-anak yang datang dengan peningkatan tekanan intrakranial harus diturunkan tekanan kranialnya dan perfusi otak dipertahankan. Hipotermia telah terbukti dalam penelitian pada hewan bermanfaat dalam mengurangi peningkatan tekanan intrakranial dan sekarang sedang diujicobakan pada anak-anak. 5.4 Terapi suportif hati buatan Nekrosis hati yang besar pada gagal hati sering kali sulit diobati dengan obat-obatan. Teknologi hati buatan dapat menggantikan fungsi hati untuk sementara, yang dapat membuat beberapa sel hati beregenerasi pada gagal hati akut atau subakut, dan pada saat yang sama, teknologi ini juga dapat mengulur waktu untuk transplantasi hati bagi mereka yang tidak dapat meregenerasi sel hati mereka. Ada tiga jenis utama hati buatan: abiotik, biologis, dan hibrida. Teknologi abiotik sudah mapan dan mencakup hemoperfusi, adsorpsi plasma, dan pertukaran plasma. Pertukaran plasma selektif dapat mengurangi jumlah plasma yang digunakan dan menghindari hipoproteinaemia. Berbagai teknik yang berbeda dapat digunakan dalam kombinasi untuk mempersonalisasi pengobatan sesuai dengan kondisi. Hati buatan non-biologis dapat menghilangkan zat-zat beracun dan mengisi kembali zat-zat aktif secara biologis, yang telah umum digunakan pada pasien gagal hati dewasa, tetapi penerapannya pada pasien gagal hati anak-anak memerlukan penelitian lebih lanjut. Hati buatan biologis adalah titik panas penelitian di dalam dan luar negeri, dengan menggunakan bioreaktor hepatosit eksogen dapat menggantikan fungsi hati dengan cara yang lebih komprehensif, termasuk metabolisme dan sekresi, dll. Ini telah diterapkan pada model hewan dan aplikasi lain, dan hasil awal menggembirakan. Hati buatan hibrida, yang menggabungkan jenis abiotik dan biotik, juga sedang dalam tahap penelitian. Dialisis hemodiafiltrasi berkelanjutan (CHDF) dan sistem resirkulasi adsorpsi molekuler (MARS) adalah teknik pemurnian darah baru yang secara berturut-turut digunakan dalam pengobatan gagal hati akut dalam beberapa tahun terakhir, mereka dapat secara komprehensif menghilangkan racun yang terikat protein dan racun yang larut dalam air, mengurangi tekanan intrakranial, meningkatkan fungsi ginjal, dan membantu mencegah dan mengontrol oedema serebral, sindrom hepatorenal, dan kegagalan multi-organ. Sistem Resirkulasi Adsorben Molekuler (MARS) menggunakan membran dengan tempat pengikatan yang berhubungan dengan albumin untuk memisahkan darah pasien dari dialisat albumin. Zat-zat yang terikat dengan albumin, seperti bilirubin, asam amino aromatik, dan produk benzodiazepin endogen, dipindahkan ke tempat pengikatan membran dan kemudian dikeluarkan ke dalam dialisat albumin. Namun, ada informasi yang sangat terbatas mengenai penerapan teknik ini pada anak-anak dan masih dalam tahap penelitian klinis. 5.5 Transplantasi hati dan transplantasi hepatosit Teknik transplantasi hati memainkan peran penting dalam pengobatan gagal hati akut. Dalam beberapa tahun terakhir, pengembangan teknik seperti transplantasi hati yang hidup, transplantasi hati yang terpisah, dan transplantasi hati dengan bantuan sebagian telah secara efektif mengurangi kekurangan sumber hati dan meningkatkan jumlah pasien yang dapat menerima transplantasi hati. Saat ini, transplantasi hati memiliki salah satu tingkat kelangsungan hidup tertinggi setelah transplantasi organ padat pada pasien anak. Di negara-negara Barat, 10-15% anak-anak dengan gagal hati akut menjalani transplantasi hati. Tingkat kelangsungan hidup setelah transplantasi hati pada pasien gagal hati akut tergantung pada tiga faktor: usia penerima, usia saat operasi dilakukan, dan ukuran cangkok yang sesuai. tingkat kelangsungan hidup 10 tahun setelah transplantasi hati adalah 65% pada anak-anak berusia kurang dari 1 tahun, dibandingkan dengan 79% pada anak-anak yang lebih tua. tingkat kelangsungan hidup lebih tinggi pada mereka yang menjalani transplantasi hati setelah tahun 1993 dibandingkan dengan mereka yang menjalani transplantasi sebelum tahun 1993. Transplantasi hepatosit adalah teknik rekayasa sel yang dikembangkan pada tahun 1970-an. Meningkatkan jumlah hepatosit yang masih hidup atau berfungsi melalui HT juga dapat digunakan sebagai tindakan transisi sebelum transplantasi hati atau untuk pemulihan hati itu sendiri. Selain itu, perhatian telah difokuskan pada transplantasi sel punca. Transplantasi hepatosit dan transplantasi sel punca dapat menjadi cara penting untuk mengobati gagal hati akut di masa depan. 6. Prognosis Prognosis langsung anak-anak dengan gagal hati akut tergantung pada etiologi, usia, dan tingkat ensefalopati, di antaranya. Tingkat kelangsungan hidup anak-anak dengan gagal hati akut tanpa transplantasi hati adalah yang tertinggi pada mereka yang menggunakan APAP (94%), obat lain (41%), gangguan metabolisme (44%), dan penyebab yang tidak ditentukan (43%). Angka kematian meningkat seiring dengan meningkatnya derajat ensefalopati. Studi lain menemukan bahwa 20 persen anak-anak tanpa ensefalopati meninggal atau akhirnya menjalani transplantasi hati. Kesimpulannya, spektrum etiologi dan gambaran klinis gagal hati akut pada anak berbeda dengan orang dewasa, dan pengobatan harus dipandu oleh pendekatan etiologi yang multidisiplin dan komprehensif, serta memantau, memprediksi dan mengobati komplikasi multisistemik. Secara keseluruhan, hasil jangka pendek gagal hati akut pada anak lebih baik daripada orang dewasa, tetapi hal ini juga bergantung pada diagnosis yang tepat dan tepat waktu serta tingkat keparahan ensefalopati.