Literatur tentang sindrom karsinoma ovarium berukuran normal (NOCS) masih jarang. Ekspresi CA125, Ber-EP4, Calretinin dan CK7 pada NOCS belum pernah dilaporkan. Tiga puluh tiga kasus NOCS yang dirawat di rumah sakit kami antara tahun 1992 dan 2002 dengan data lengkap dipilih untuk analisis imunohistokimia.
1. Bahan dan metode
1.1 Sumber data
Data klinis dari 33 kasus NOCS diperoleh dari rekam medis lengkap Departemen Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Keempat Universitas Kedokteran Hebei dari Januari 1992 hingga Desember 2002. 839 kasus karsinoma epitel ovarium yang diobati dengan pembedahan dalam 10 tahun, di mana 33 kasus memenuhi kriteria diagnostik NOCS seperti yang dijelaskan oleh Hata et al [2] dan spesimen lilin terpelihara dengan baik, termasuk karsinoma epitel primer ovarium (selanjutnya disebut sebagai ovarium). Terdapat 19 kasus karsinoma epitel primer ovarium, 8 kasus karsinoma papiler serosa peritoneal ekstraovarian (EPSPC), dan 6 kasus karsinoma ovarium metastatik dari organ yang tidak diketahui. Dari 806 (839-33) kasus karsinoma epitel ovarium umum (selanjutnya disebut sebagai kanker ovarium) selama periode yang sama, 14 kasus dipilih secara acak sebagai kontrol.
1,2 Metode
Bagian patologis ditinjau kembali dan metode double-blinded digunakan untuk membaca bagian tersebut. Untuk bagian yang sama, bagian yang memiliki diagnosis yang tidak konsisten dibuang. Ekspresi CA125, calretinin protein pengikat kalsium (disingkat calretinin), keratin CK7 (disingkat CK7) dan antigen epitel Ber-EP4 (disingkat Ber-EP4) terdeteksi pada 33 kasus NOCS dan 14 kasus kanker ovarium dengan imunohistokimia streptavidin anti-biotin protein-peroksidase ligation (metode SP). kit metode SP dan Antibodi monoklonal anti-CA125 dan CK7 tikus dan antibodi poliklonal Calretinin anti-human kelinci dibeli dari Beijing Zhongshan Biotechnology Co. dan antibodi Ber-EP4 dibeli dari DAKO. Instruksi kit diikuti secara ketat. Pewarnaan positif untuk protein CA125 terlokalisasi di membran sel dan tampak kuning kecoklatan; pewarnaan positif untuk protein Calretinin, CK7 dan Ber-EP4 terlokalisasi di plasma sel dan tampak kuning kecoklatan. Mereka yang memiliki kurang dari 5% sel positif diklasifikasikan sebagai negatif, sedangkan mereka yang memiliki lebih dari atau sama dengan 5% sel positif diklasifikasikan sebagai positif.
1. 3 Perlakuan statistik Metode probabilitas yang tepat dari tabel empat kompartemen dalam paket statistik SPSS 10.0 digunakan untuk statistik.
2. Hasil
2. 1 Gambaran klinis Usia 35-70 tahun, usia median 54 tahun. Menurut stadium FIGO 1986: 5 kasus pada stadium I-II dan 28 kasus pada stadium III-IV.
2, 2 Fitur patologis NOCS
Menurut catatan bedah asli, diameter maksimum kedua ovarium tidak melebihi 4 cm, dan permukaannya nodular dengan papila kecil atau organisme berlebihan seperti kembang kol yang terlihat secara lokal. Pengamatan mikroskopis: (1) Karsinoma primer ovarium: komponen karsinoma terlihat pada peritoneum dan parenkim ovarium, dalam susunan kelenjar, papiler atau lurik, dengan sel dengan berbagai ukuran dan heterogenitas yang jelas. (2) EPSPC: tumor menginvasi epitel permukaan ovarium tanpa infiltrasi mesenkim pada 5 kasus; tumor menginvasi epitel permukaan ovarium dan mesenkim kortikal di bawahnya, tetapi tumor kurang dari 5 mm × 5 mm
2.3 Analisis imunohistokimia NOCS
Pada NOCS, ekspresi CA125 dan Ber-EP4 lebih tinggi pada karsinoma primer ovarium daripada di EPSPC, dan ada perbedaan yang signifikan dengan metode probabilitas yang tepat dari tabel empat kompartemen (P<0,01, P<0,05). Ekspresi CA125, CK7, Calretinin dan Ber-EP4 pada karsinoma ovarium dan karsinoma primer ovarium tidak berbeda secara signifikan (x2= 1.11, P>0.05)
3. Diskusi
3, 1 Kriteria diagnostik dan gambaran klinikopatologi NOCS Definisi sindrom kanker ovarium berukuran normal (NOCS) pertama kali diusulkan oleh Feuer et al [3] pada tahun 1989 (sekarang membingungkan namanya dalam laporan domestik) dan ditandai dengan adanya fokus kanker yang menyebar di rongga panggul dan perut dengan ovarium berukuran normal secara bilateral, dan / atau butiran kecil di permukaannya. Ada empat jenis asal jaringan, yaitu (1) karsinoma primer ovarium. (2) EPSPC. (3) Karsinoma metastatik dari organ yang tidak diketahui. (4) Mesothelioma ganas pada peritoneum. Sebagian besar ahli saat ini menggunakan kriteria diagnostik Hata dkk. untuk NOCS: (1) Fokus kanker yang luas dalam rongga perut dengan ovarium bilateral berukuran normal dengan atau tanpa pertumbuhan berlebihan pada permukaannya ditemukan dengan eksplorasi terbuka. (2) Pemeriksaan patologis pascaoperasi ovarium untuk karsinoma primer atau karsinoma metastatik dari organ yang tidak diketahui. (3) Tidak ada fokus primer lain yang ditemukan pada pencitraan pra-operasi dan eksplorasi bedah. (4) Tidak ada kemoterapi pra-operasi atau pengobatan radiasi untuk penyakit ovarium, dan tidak ada pembedahan baru-baru ini yang melibatkan ovarium.
Kriteria diagnostik American Gynecologic Oncology Group (GOG) untuk EPSPC adalah: (1) ukuran normal kedua ovarium; (2) lesi ekstra-ovarium lebih besar daripada yang menyerang permukaan ovarium; (3) pemeriksaan mikroskopis dengan salah satu dari berikut ini: (1) tidak ada lesi yang ada di ovarium; (2) tumor yang menyerang epitel permukaan ovarium tanpa infiltrasi interstitial; (3) tumor yang menyerang epitel permukaan ovarium dan interstisium kortikal yang mendasari, tetapi tumornya kurang dari 5mm x 5mm. (4) Jenis patologis dan fitur sitologi tumor harus serupa atau konsisten dengan adenokarsinoma kistik plasmacytoid ovarium, terlepas dari tingkat diferensiasi patologis. Dalam kelompok kami, ada 15 kasus EPSPC yang memenuhi kriteria diagnostik di atas. Usia pasien saat menarche lebih awal daripada karsinoma primer ovarium, dan tingkat kelangsungan hidup dan kejadian asites selama tiga tahun pada dasarnya sama dengan karsinoma primer ovarium, dan keduanya tidak mudah dibedakan satu sama lain dalam hal gejala dan manifestasi klinis, dan kemanjuran kemoterapi mirip dengan karsinoma primer ovarium.
3,2 3 Penanda molekuler NOCS
CA125 (The Mullerianmarker) adalah glikoprotein dengan berat molekul tinggi yang dikenali oleh antibodi monoklonal OC125 dengan berat molekul 200 kDa, yang merupakan biomarker yang banyak digunakan pada kanker ovarium dan tidak diekspresikan dalam sel ovarium normal. Ber-EP4 (EpithelialAntigen), antigen membran epitel yang berasal dari garis sel karsinoma timus MDF-7, adalah penanda positif yang kuat untuk kanker dan baru-baru ini dilaporkan [23] menunjukkan Sensitivitas 95% dan spesifisitas 91% pada karsinoma papiler plasma ovarium. Oleh karena itu, CA125 dan Ber-EP4 dipilih sebagai penanda tumor untuk mendeteksi ekspresinya pada NOCS, dan ekspresi pada kanker ovarium primer dibandingkan dengan kanker ovarium normal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa CA125 diekspresikan secara serupa pada NOCS dan kanker ovarium umum, sehingga dapat digunakan sebagai indikator yang berguna untuk diagnosis pra operasi dan pemantauan pasca operasi pasien NOCS. spesifisitas, yang pada dasarnya sama dengan yang dilaporkan dalam literatur [23]. CK7 (Cytokeratin7) adalah sitokeratin dasar yang diekstrak dari garis sel kanker ovarium OTN11 manusia dengan berat molekul 54 kDa dan titik isoelektrik PH6.0. CK7 memiliki afinitas tinggi untuk kanker ovarium primer dan positif pada 100% kasus, sedangkan kanker ovarium yang bermetastasis dari usus adalah negatif. Oleh karena itu, CK7 dipilih sebagai penanda tumor untuk mendeteksi ekspresinya pada NOCS. Hasil penelitian menunjukkan bahwa CK7 positif pada 19 kasus kanker ovarium primer dan 2 dari 6 kasus kanker ovarium metastatik dari organ yang tidak diketahui (Gbr12), sementara hasil tindak lanjut menunjukkan bahwa 2 pasien ini akhirnya meninggal karena kanker lambung, tetapi keduanya negatif untuk CA125 (Fi13). Oleh karena itu, ada dua kemungkinan untuk hasil CK7 positif: (1) kanker ovarium primer. (2) Karsinoma metastatik ovarium yang berasal dari lambung. Dalam hal ini, CA125 positif akan mendukung karsinoma primer ovarium dan CA125 negatif akan mendukung karsinoma metastatik ovarium yang berasal dari lambung. Menurut literatur [29], umumnya tidak mudah untuk membedakan secara patologis apakah tumor ovarium adalah primer atau metastasis, terutama yang berasal dari saluran pencernaan dan payudara. Dengan mendeteksi ekspresi protein CK7 dalam jaringan, dikombinasikan dengan hasil tes CA125, diferensiasi awal antara kanker ovarium primer dan kanker ovarium metastasis pada NOCS, terutama kanker metastasis yang berasal dari gastrointestinal, dapat dibuat, sehingga memberikan informasi untuk pemilihan agen kemoterapi yang ditargetkan setelah operasi.
Calretinin adalah protein pengikat kalsium dengan berat molekul 29 kDa dan diekspresikan terutama dalam sistem saraf dan pada tingkat yang lebih rendah di jaringan non-saraf Doglioni et al [30] melaporkan bahwa Calretinin 100% sensitif dan 90% spesifik untuk mesothelioma ganas Attanoos [23] juga menyimpulkan bahwa Calretinin adalah protein yang sangat sensitif dan spesifik untuk mesothelioma ganas. penanda spesifik dan sensitif untuk mesothelioma ganas. Karena EPSPC memiliki asal yang sama dengan mesothelioma ganas peritoneal, Calretinin dipilih sebagai penanda tumor untuk mendeteksi ekspresinya di EPSPC dan dibandingkan dengan karsinoma ovarium primer, menunjukkan bahwa Calretinin menunjukkan sensitivitas 62,5% dan spesifisitas 66,6% pada EPSPC. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ekspresi Calretinin pada karsinoma ovarium primer dan EPSPC. Hal ini menunjukkan bahwa meskipun Calretinin sangat sensitif pada mesothelioma ganas, Calretininin tidak berfungsi sebagai penanda spesifik untuk EPSPC dan tidak membedakan karsinoma primer ovarium dari EPSPC.
Penanda molekuler NOCS Ber-EP4 telah dilaporkan[7] menunjukkan sensitivitas 95% dan spesifisitas 91% pada karsinoma papiler plasmacytic ovarium. Hasil penelitian ini menunjukkan ekspresi CA125 yang serupa pada NOCS dan karsinoma ovarium.
Ber-EP4 menunjukkan sensitivitas 89,5% dan spesifisitas 92,9% pada karsinoma primer ovarium dan spesifisitas 83,3% pada karsinoma primer ovarium dan ovarium. takekawa et al [8] tidak menemukan perbedaan dalam ekspresi Keratin, EMA, Vimentin dan PCNA pada NOCS dan karsinoma ovarium. Baik karsinoma primer ovarium maupun kanker ovarium menunjukkan asites, metastasis implantasi yang luas di rongga panggul dan perut dan pada dasarnya ekspresi penanda molekuler yang sama, tetapi ada perbedaan yang signifikan dalam volume tumor di antara keduanya, mungkin karena perubahan genetik intrinsik [8]. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ekspresi CA125 dan Ber-EP4 pada EPSPC secara signifikan lebih rendah daripada kanker ovarium primer, yaitu CA125 positif dan Ber-EP4 lebih cenderung menjadi kanker primer ovarium. Karsinoma primer ovarium dan EPSPC adalah dua jenis tumor yang berbeda, tetapi jenis histologis, fitur sitologi dan perilaku tumornya serupa, dan presentasi klinisnya tidak mudah dibedakan.
CK7 memiliki afinitas yang tinggi untuk karsinoma primer ovarium, menjadi 100% positif, sedangkan semua kanker ovarium yang bermetastasis dari usus adalah negatif[9] . Hasil penelitian.
Semua 19 kasus karsinoma primer ovarium positif untuk CK7 dan 2 dari 6 kasus karsinoma metastasis ovarium dari organ yang tidak diketahui positif untuk CK7, sedangkan hasil tindak lanjut dari 2 pasien ini yang akhirnya meninggal karena kanker lambung negatif untuk CA125, oleh karena itu, ada dua kemungkinan untuk hasil CK7 positif: (1) karsinoma primer asal ovarium. (2) Karsinoma metastatik ovarium yang berasal dari lambung. Dalam hal ini, CA125 positif akan mendukung kanker ovarium primer dan CA125 negatif akan mendukung kanker ovarium metastatik yang berasal dari lambung, sehingga memberikan informasi berharga untuk pemilihan agen kemoterapi yang ditargetkan setelah operasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Calretinin menunjukkan sensitivitas 62,5% dan spesifisitas 66,6% pada EPSPC, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ekspresi Calretinin antara karsinoma primer ovarium dan EPSPC, sehingga menunjukkan bahwa Calretinin tidak berfungsi sebagai penanda spesifik untuk EPSPC dan tidak membedakan karsinoma primer ovarium dari EPSPC.