Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa beberapa kasus kanker ovarium diturunkan melalui keluarga (sindrom ovariancancer familial atau herediter (FOCS atau HOCS)). Wanita dalam keluarga ini memiliki risiko tinggi terkena kanker ovarium dan skrining, diagnosis, konseling dan manajemen pencegahannya merupakan salah satu perhatian utama dalam bidang onkologi ginekologi saat ini.
1. Definisi
Sejumlah besar studi kasus-kontrol dan laporan klinis telah menunjukkan bahwa riwayat keluarga kanker ovarium adalah faktor risiko yang paling penting untuk perkembangan kanker ovarium. Analisis silsilah terperinci telah menunjukkan bahwa kanker ovarium ditularkan secara vertikal dalam keluarga dengan cara yang konsisten dengan pewarisan dominan autosomal:
(1) hereditary breast-ovarian cancersyndrome (HBOC), yang mengacu pada keluarga dengan setidaknya tiga kasus kanker payudara atau ovarium onset dini (usia <60 tahun), termasuk setidaknya satu kanker ovarium. (2) Sindrom ovariancancer spesifik lokasi herediter (HBOC), yang mengacu pada keluarga dengan sedikitnya 3 kasus kanker ovarium epitelial (dari segala usia) tetapi tidak ada kasus kanker payudara sebelum usia 50 tahun. (3) Kanker kolorektal non-poliposis herediter (HNPCC), yang terutama muncul sebagai kanker kolorektal, dapat dikombinasikan dengan kanker endometrium dan kanker ovarium, tetapi kanker ovarium lebih kecil kemungkinannya untuk terjadi daripada jenis kanker lainnya, dan diagnosisnya didasarkan pada kriteria Amsterdam/Bethesda. 2. Epidemiologi Kanker ovarium familial bersifat heterogen, dengan lebih dari 5% dari semua kasus kanker ovarium masuk ke dalam beberapa bentuk FOCS. Ponde dkk. melaporkan prevalensi hingga 50% pada wanita dengan dua atau lebih kerabat tingkat pertama yang menderita kanker ovarium, dan membuat stratifikasi risiko ini sebagai 10% untuk wanita berusia 40 tahun, 20% pada usia 50 tahun, meningkat menjadi 30% pada usia 60 tahun, dan 40% pada usia 70 tahun. Risiko penyakit ini dikelompokkan sebagai berikut Bagi wanita dengan pembawa gen yang dikonfirmasi, seperti ibu atau anak perempuan dengan kanker ovarium, yang sudah menderita kanker payudara atau usus besar, risiko seumur hidup secara teoritis hampir 100%. Dalam kasus 391 kerabat pasien dengan kanker ovarium, risiko relatif secara keseluruhan adalah 4,5; jika orang yang telah ditentukan sebelumnya berusia di bawah 55 tahun, risiko relatifnya adalah 7,4; sebaliknya, risiko relatif untuk kerabat tingkat pertama hanya 3,7 jika orang tersebut berusia di atas 55 tahun. Risiko meningkat dengan jumlah kerabat tingkat pertama, jumlah total pasien dalam keluarga, jumlah pasien per generasi, dan jumlah pasien yang lebih muda. 3. Dasar biologis molekuler Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian biologi molekuler telah memberikan dasar yang dapat diandalkan untuk diagnosis FOCS, dan beberapa gen kerentanan yang relevan telah diidentifikasi. Gen BRCA, yang terletak di 17g12-21, adalah gen terkait FOCS yang paling banyak dipelajari, yang dilokalisasi dan diberi nama oleh Hall et al. pada tahun 1990. BRCA: memiliki 24 ekson, 22 di antaranya adalah ekson pengkodean, dan menempati lebih dari l00kb DNA genom. Produk protein yang dikodekannya mengandung 1863 asam amino dan bertindak dalam nukleus untuk mengerahkan efek penekan tumor dengan mengatur siklus sel, berpartisipasi dalam perbaikan kerusakan DNA, mengendalikan simpul respons kerusakan DNA, mengatur berbagai jalur transkripsional spesifik dan menginduksi apoptosis, di mana tidak ada protein yang setara telah diidentifikasi hingga saat ini. Hingga saat ini, lebih dari 300 varian telah diidentifikasi dalam BRCA, gen, yang sebagian besar menghasilkan produk protein yang pendek dan tidak berfungsi. Sekarang diyakini bahwa dalam keluarga FOCS, BRCA, gen diwariskan secara dominan autosomal, yaitu mutasi pada satu alel pada tingkat gamet menyebabkan individu rentan terhadap tumor, tetapi dalam sel somatik gen yang rusak adalah negatif, sementara hilangnya atau inaktivasi alel normal lainnya melengkapi transisi ke keganasan. Risiko kanker payudara lebih dari 80% dan risiko kanker ovarium lebih dari 40%. Namun, beberapa mutasi BRCA spesifik, seperti mutasi 185delAG dan 5383insC yang terjadi pada orang Yahudi Jerman, dapat mengurangi risiko kanker payudara dan ovarium pada populasi ini. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut tentang hubungan BRCA, mutasi dengan FOCS.BR Gen CA :yang terlokalisasi pada 13gl2-13, adalah gen lain yang sangat terkait dengan FOCS. BRCA: gen memiliki 27 ekson pengkodean dan mengkodekan protein nuklir 390ku, hampir dua kali ukuran BRCA, protein gen, dan mutasi pada BRCA, gen semuanya menghasilkan produk protein yang relatif pendek. Wooster dkk. menemukan bahwa meskipun keluarga yang terkait dengan gen BRCA: memiliki insiden kanker payudara yang lebih tinggi, mereka memiliki insiden kanker ovarium yang jauh lebih rendah daripada yang terkait dengan gen BRCA. hM SH 2, hMSH6, hMLH1, hPMS1 dan hPMS2 adalah gen yang diidentifikasi terkait dengan HNPCC dan merupakan "gen housekeeping" yang mengawasi perbaikan ketidakcocokan asam nukleat DNA. Gen yang paling umum bermutasi pada HNPCC adalah hMLHI dan hMSH2, yang ditandai dengan ketidakcocokan DNA untai ganda yang disebabkan oleh ketidakstabilan mikrosatelit, yang dimanifestasikan sebagai poli (C A), 0-3, dan penyisipan atau penghapusan urutan berulang sederhana lainnya. individu yang terkena dampak hNPCC biasanya memiliki inaktivasi gen mismatch dan penghapusan alel tipe liar yang sesuai dalam sel tumor ( Teori "serangan kedua"), yang mengarah ke tumorigenesis. Namun, ada banyak keluarga HNPCC dan HNPCC-like lainnya yang tidak terkait dengan salah satu dari lima gen di atas, menunjukkan adanya gen kerentanan lain yang tidak diketahui, termasuk mutasi dan polimorfisme gen. gen p53, sebagai perwakilan dari onkogen, telah dikaitkan secara positif dengan kanker ovarium. Ditemukan bahwa mutasi pada gen Lu3 pada tingkat gamet ditemukan pada keluarga dengan sindrom kanker Li-Fraumeni; kemungkinan mutasi pada gen p53 pada tingkat gamet juga setinggi 40% pada keluarga yang rentan dengan sindrom non-Li-Fraumeni; kurang dari 2% pada pasien sarkoma tanpa riwayat keluarga dan hampir tidak ada pada populasi umum kontrol. Adalah masuk akal untuk berspekulasi bahwa gen Lu3 berperan dalam FOCS, tetapi hanya ada laporan yang terisolasi hingga saat ini dan masih harus dieksplorasi apakah ada hubungan etiologis. 4. Gambaran klinis dan patologi Analisis silsilah yang terperinci adalah cara yang paling dasar untuk mendiagnosis FOCS. Mengingat heterogenitas genetik, catatan lengkap dari garis keluarga harus mencakup usia onset dan laporan patologi keganasan seperti kanker payudara, ovarium, kolorektal dan endometrium. Namun, saat ini, karena faktor-faktor seperti keluarga yang terlalu kecil, perubahan yang tidak signifikan dalam tingkat epizootik, dan kerabat yang hilang sebagai tambahan, usia awal onset adalah fitur penting dari FOCS. Studi oleh National Cancer Society telah menunjukkan bahwa median usia onset kanker ovarium pada populasi umum adalah 56 tahun, sedangkan pada keluarga dengan FOCS, usia onset kanker ovarium adalah 47 tahun, dengan sekitar 17% dari pasien ini didiagnosis menderita kanker ovarium pada usia tidak lebih dari 40 tahun. Hal ini memiliki implikasi klinis yang penting untuk skrining penyakit, untuk keluarga berencana dan untuk waktu operasi pencegahan. Pada tahun 1996, Gil daR adner Familial Ovarian Cancer Registry di Amerika Serikat menganalisis koleksi 1000 jenis histologis kanker ovarium familialnya dan membandingkannya dengan data dari Asosiasi Nasional untuk Deteksi Epidemiologi Kanker, menemukan bahwa yang pertama memiliki dominasi adenokarsinoma plasmacytic (40% vs 25%) dan prevalensi yang lebih rendah dari kanker merah anggur (3% vs 12%). 200() tahun kemudian, pusat penelitian ini melakukan penelitian lain terhadap 126 keluarga dengan kanker ovarium familial. Pusat penelitian ini menganalisis tipe patologis dari 200 pasien kanker ovarium yang dikombinasikan dengan tipe mutasi gen BRCA dan menemukan bahwa tidak ada kanker ovarium cairan eksklusi atau tumor junctional pada 65 pasien dari keluarga BRCA:positif, sementara 12 pasien dari 135 pasien dari keluarga BRCA:negatif memiliki kanker cairan dan 10 tumor junctional. Hal ini menunjukkan bahwa tipe histopatologi kanker ovarium familial mungkin tidak termasuk adenokarsinoma yang mengandung cairan dan tumor junctional. 5. Manajemen kelompok berisiko tinggi Untuk anggota keluarga FOCS, pengawasan dini diperlukan. Pemeriksaan panggul tahunan, tes CA serum, ultrasonografi transvaginal dan ultrasonografi Doppler berwarna dilakukan untuk memantau perubahan aliran darah ovarium. Penelitian telah menunjukkan bahwa sensitivitas USG vagina dalam mendeteksi kanker ovarium adalah 78% - 100%, spesifisitasnya 98% - 99,4%, nilai prediktif positifnya 11% - 87,5% dan nilai prediktif negatifnya 98,8% - 100%. Penggunaan color Doppler flowmetry dapat meningkatkan nilai prediksi positif USG vagina dan mengurangi tingkat positif palsu. Spesifisitas CA,, dalam diagnosis kanker ovarium adalah 97%, dengan nilai prediksi positif 44% dan nilai prediksi negatif 97%. Namun, CA,, juga meningkat pada kondisi ginekologi jinak lainnya seperti endometriosis, penyakit radang panggul, dan fibromatous ovarian cystadenoma, sehingga membatasi penggunaannya dalam skrining kanker ovarium. Wanita dengan riwayat keluarga yang menunjukkan HBOC harus melakukan pemeriksaan payudara sendiri dan mammogram tahunan, dan anggota keluarga HNPCC juga harus melakukan kolonoskopi tahunan dan biopsi endometrium. Ooforektomi profilaksis telah direkomendasikan ketika wanita telah memiliki anak atau setelah usia 35-40 tahun, dalam banyak kasus dengan histerektomi total dan reseksi adneksa bilateral, untuk menghindari hiperplasia endometrium yang disebabkan oleh terapi sulih hormon setelah ooforektomi atau kanker endometrium pada HNPCC. Namun, masih ada kontroversi mengenai ooforektomi profilaksis. Di satu sisi, ini dianggap sebagai satu-satunya cara yang efektif untuk mencegah kanker ovarium, mengurangi risiko kanker ovarium hingga mendekati nol. Di sisi lain, masih ada beberapa risiko setelah ovariektomi. Misalnya, wanita dengan FOCS masih berisiko mengembangkan papiloma plasmacytoma primer peritoneum, yang memiliki tingkat mortalitas klinis yang tinggi dan prognosis yang serupa dengan kanker ovarium; ada juga tekanan emosional karena kehilangan ovarium akibat menopause, risiko pembedahan dan kebutuhan akan terapi penggantian hormon jangka panjang. Selain ooforektomi profilaksis, kontrasepsi oral juga merupakan metode pencegahan kanker ovarium. Penelitian telah menunjukkan bahwa meminum pil selama 3-6 bulan mengurangi risiko kanker ovarium sebesar 40% dan selama 10 tahun atau lebih, risikonya berkurang 80% dan efek pencegahannya berlangsung selama 10-15 tahun setelah menghentikan pil. Oleh karena itu, kontrasepsi oral merupakan pilihan bagi wanita berisiko tinggi yang tidak ingin menjalani ooforektomi profilaksis. Skrining, diagnosis, konseling dan manajemen pencegahan wanita dengan risiko tinggi kanker ovarium merupakan salah satu perhatian utama di bidang onkologi ginekologi saat ini.