Refluks gastro-esofagus terutama mengacu pada gejala-gejala seperti nyeri ulu hati dan refluks asam yang disebabkan oleh refluks isi gastroduodenal ke dalam esofagus. Hal ini disebabkan oleh beberapa faktor: pertama, kelainan pada struktur dan fungsi penghalang anti-refluks. Jika pasien memiliki hernia hiatus esofagus atau setelah operasi untuk achalasia, atau jika ada peningkatan tekanan intra-abdominal, seperti ketika pasien mengalami obesitas, memiliki asites, sedang hamil atau sedang bekerja, pasien akan mengalami peningkatan tekanan intra-lambung, yang dapat menyebabkan kerusakan pada struktur sfingter esofagus bagian bawah. Jika makanan seperti lemak tinggi atau cokelat dikonsumsi, hal ini dapat menyebabkan disfungsi kardia atau perpanjangan sfingter esofagus bagian bawah secara sementara. Hal ini dapat menyebabkan kerusakan pada esofagus karena pembersihan atau penghalang mukosa yang tidak memadai. Kedua, berkurangnya pembersihan esofagus biasanya dikaitkan dengan penyakit atau proses patofisiologis yang menyebabkan peristaltik esofagus abnormal atau sekresi saliva, seperti sindrom kekeringan. Ketika hernia hiatus terjadi, bagian dari lambung atau hiatus esofagus trans-septal memasuki rongga toraks dan mengubah struktur sfingter esofagus bagian bawah, yang juga dapat mengurangi pembersihan esofagus dari refluks, menyebabkan GERD. Ada juga pengurangan fungsi penghalang mukosa esofagus. Jika pasien telah merokok, minum alkohol, atau mengonsumsi makanan atau obat yang mengiritasi untuk waktu yang lama, mukosa esofagus mungkin tidak dapat menahan kerusakan yang disebabkan oleh refluks, yang dapat menyebabkan GERD.