Status Saat Ini dan Prospek Terapi Bertarget untuk Kanker Ovarium
Rumah Sakit Qilu, Universitas Shandong (Jinan 250012) Song Kun Kong Beihua
Kanker ovarium memiliki prognosis terburuk di antara tumor ganas pada sistem reproduksi wanita, dan pengobatan standarnya saat ini adalah pembedahan cytoreductive tumor dan kemoterapi kombinasi berbasis platinum pasca operasi. Pembedahan, cara pengobatan utama untuk kanker ovarium, belum berevolusi secara signifikan selama beberapa dekade; kemoterapi adalah pengobatan ajuvan yang paling penting untuk kanker ovarium, dan agen kemoterapi baru terus bermunculan, dengan agen kemoterapi baru, termasuk Yondelis, Canfosfamide dan Epothilones, dalam uji klinis fase III dan menunjukkan janji terapeutik yang baik. Song Kun, Departemen Ginekologi, Rumah Sakit Qilu, Universitas Shandong
Selain pembedahan dan kemoterapi, bioterapi dianggap sebagai obat pamungkas untuk kanker ovarium. Dengan perkembangan biologi molekuler, mekanisme molekuler perkembangan tumor sedang dijelaskan dan semakin banyak target terapi untuk tumor ganas yang muncul. Agen terapeutik yang ditargetkan telah dikembangkan untuk menargetkan protein atau molekul tertentu dalam sel kanker, yaitu terapi yang ditargetkan secara molekuler, dengan mengatur atau memblokir fungsi molekul-molekul ini. Obat yang sesuai disebut agen yang ditargetkan secara molekuler. Agen yang ditargetkan secara molekuler juga dikenal sebagai obat non-sitotoksik, yang memiliki karakteristik non-sitotoksisitas dan penargetan, terutama bertindak sebagai regulator dan stabilisator untuk sel tumor, tetapi tidak beracun bagi sel normal, sehingga menghindari efek samping toksik dari kemoterapi [1]. Dengan konsep “obat translasi”, banyak agen yang ditargetkan secara molekuler telah berpindah dari laboratorium ke klinik, dan tren perkembangan terpenting pada pertemuan tahunan ASCO dalam beberapa tahun terakhir adalah bahwa produk biologi molekuler telah memasuki penelitian klinis dalam skala besar, di antaranya penelitian klinis pada agen yang ditargetkan secara molekuler telah menarik perhatian, dan pengobatan tumor diharapkan memasuki era tonggak sejarah baru. Tren perkembangan yang paling penting dalam beberapa tahun terakhir ini adalah, bahwa biologi molekuler teknologi tumor telah memasuki penelitian klinis.
Target terapi tumor yang ditargetkan secara molekuler terutama mencakup reseptor permukaan sel tumor, molekul yang terlibat dalam proses seperti angiogenesis, transduksi sinyal, apoptosis dan regulasi siklus sel, serta onkogen dan onkogen. Agen yang ditargetkan secara molekuler dibagi menjadi dua kategori utama: antibodi monoklonal dan senyawa molekul kecil. Berikut ini adalah ulasan kemajuan penelitian terbaru tentang agen yang ditargetkan secara molekuler untuk kanker ovarium.
I. Penghambat keluarga reseptor ErbB
Reseptor ErbB yang terkait dengan kanker ovarium terutama ErbBB1 (reseptor faktor pertumbuhan epidermal, EGFR) dan ErbB2 (Her2/neu), di mana inhibitor EGFR adalah yang paling banyak digunakan dalam praktik klinis.
Gefitinib (Gefitinib, ZD1839), juga dikenal sebagai Iressa, adalah antagonis reseptor faktor pertumbuhan epidermal-tirosin kinase (EGFR-TK) oral, senyawa molekul kecil. Studi klinis fase II telah menunjukkan bahwa Gefitinib agen tunggal 4% efektif dalam pengobatan kanker ovarium rekuren (ROC) dan 9% efektif pada pasien positif EGFR, dengan korelasi positif antara kepositifan EGFR dan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan dapat ditoleransi tetapi efek sampingnya terbatas [2]. Gefitinib yang dikombinasikan dengan kemoterapi (topotecan) telah dilaporkan 36,4% efektif pada ROC positif EGFR yang resisten terhadap platinum dengan efek samping yang ringan, sedangkan Gefitinib yang dikombinasikan dengan tamoxifen tidak efektif pada ROC yang refrakter dan resisten [3,4]. Tidak ada studi klinis fase III Gefitinib yang telah dilaporkan.
2. Erlotinib (Tarceva, OSI774): juga merupakan antagonis reseptor faktor pertumbuhan epidermal-tirosin kinase (EGFR-TK), senyawa molekul kecil, Erlotinib sendiri hanya 6% efektif pada ROC EGFR-positif; Erlotinib yang dikombinasikan dengan carboplatin + paclitaxel digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan tumor yang memuaskan. Vasey melaporkan median PFS 14,8 bulan dan median OS 37 bulan dengan Erlotinib + karboplatin + doksorubisin diikuti dengan terapi konsolidasi Erlotinib setelah kemoterapi lini pertama [5-7]. RCT fase III saat ini sedang berlangsung untuk mengeksplorasi nilai terapeutik terapi konsolidasi Erlotinib pada pasien kanker ovarium (studi EORTC-55041)
3. Cetuximab (C225, Erbitux): Cetuximab (cetuximab) adalah antibodi monoklonal monoklonal chimeric anti-EGFR manusia/tikus yang paling canggih secara klinis yang saat ini tersedia dan telah disetujui untuk dipasarkan oleh FDA pada tahun 2004 untuk pengobatan kanker kolorektal stadium lanjut yang positif EGFR. Uji klinis fase II menemukan bahwa C225 agen tunggal tidak efektif dalam mengobati ROC; studi terbaru melaporkan bahwa C225 dalam kombinasi dengan karboplatin 34% efektif pada pasien EGFR-positif dengan ROC sensitif; studi klinis fase II lainnya melaporkan bahwa Cetuximab yang dikombinasikan dengan karboplatin + paclitaxel digunakan sebagai rejimen lini pertama untuk kanker ovarium stadium lanjut, dengan hasil awal yang menunjukkan tingkat remisi lengkap 86% [8 -10].
4. Herceptin (Herceptin, trastuzumab): antibodi monoklonal chimeric manusia/tikus terhadap produk proto-onkogen HER-2/neu, yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan kanker payudara yang diekspresikan secara berlebihan oleh HER-2/neu. GOG melaporkan hasil uji klinis fase II di mana ekspresi HER-2/neu hanya 11,4% pada spesimen tumor dari 837 pasien ROC, 55 pasien positif diobati dengan agen tunggal Herceptin dan 41 pasien tersedia untuk evaluasi efikasi. Tidak ada anti-antibodi yang terdeteksi dalam serum pasien dan toksisitasnya ringan, tetapi tingkat respons keseluruhan hanya 7,3% dan median PFS hanya 2 bulan. Nilai klinis Herceptin sebagai agen tunggal untuk pengobatan kanker ovarium terbatas mengingat rendahnya ekspresi HER-2/neu pada pasien kanker ovarium dan hasil pengobatan yang suboptimal [11].
Agen penargetan molekuler keluarga erbB lainnya termasuk canertibib (CI-1033), lapatinib (GW572016) dan antibodi monoklonal Matuzumab (EMD7200) belum terbukti memiliki nilai klinis untuk ROC dalam studi klinis fase I/II.
II. Penghambat keluarga reseptor VEGF
Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) adalah faktor angiogenik yang terlibat dalam infiltrasi dan metastasis kanker ovarium dan pembentukan asites, dll. Ekspresi VEGF yang berlebihan meningkatkan kepadatan microvessels dalam fokus kanker, dan pasien memiliki prognosis yang buruk. Terapi reseptor anti-VEGF dan VEGF adalah salah satu titik terobosan dalam pengobatan kanker dalam beberapa tahun terakhir.
Bevacizumab (Avastin) adalah antibodi monoklonal rekombinan yang dimanusiakan, yang merupakan penghambat VEGF pertama yang disetujui untuk dipasarkan di dunia, yang memblokir aktivitas biologis yang dimediasi VEGF dengan cara mengikat secara kompetitif reseptor VEGF (VEGFR), sehingga menghambat mitosis sel endotel dan mengurangi neogenesis tumor. Hal ini menghambat mitosis sel endotel dan mengurangi neovaskularisasi tumor, sehingga menghambat pertumbuhan tumor. Bevacizumab telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan kanker kolorektal, kanker paru-paru non-sel kecil dan kanker payudara, dll. Beberapa uji klinis fase II Bevacizumab sendiri atau dalam kombinasi dengan kemoterapi sedang berlangsung untuk pengobatan kanker ovarium (terutama ROC). Hasil akhir dari penelitian ini belum dipublikasikan, tetapi analisis tahap pertengahan mereka menunjukkan bahwa Bevacizumab memiliki nilai klinis pada kanker ovarium [12, 13]. Dua RCT fase III yang besar (GOG-0281, ICON-7) saat ini sedang berlangsung untuk menyelidiki kemanjuran Bevacizumab dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi standar untuk kemoterapi lini pertama dan sebagai kemoterapi konsolidasi lanjutan pada kanker ovarium.
2. Sorafenib (BAY 43-9006): Sorafenib (sorafenib, doxorubicin) adalah agen terapeutik multi-targeted pertama yang disetujui untuk penggunaan klinis di dunia, dan merupakan senyawa molekul kecil dengan efek anti-tumor ganda, di satu sisi dengan menghambat jalur pensinyalan RAF/MEK/ERK Sorafenib telah terbukti efektif pada kanker ginjal stadium lanjut dan karsinoma hepatoseluler, tetapi penggunaannya pada kanker ovarium masih dalam tahap eksplorasi. Studi klinis fase II telah menunjukkan bahwa Sorafenib dikombinasikan dengan gemcitabine sebagai pengobatan lini kedua menghasilkan penyakit yang stabil pada 60,4% pasien, namun hanya 4,7% yang mencapai remisi parsial klinis, median PFS 5,4 bulan, median OS 13,3 bulan dan rendahnya insiden toksisitas serius [14, 15]. Kemanjuran Sorafenib dalam kombinasi dengan karboplatin + paclitaxel untuk ROC saat ini sedang diselidiki, sementara kemanjuran Sorafenib dalam kombinasi dengan agen bertarget lainnya seperti Bevacizumab juga dalam studi klinis fase II.
VEGF-trap: VEGF-trap adalah zat anti-angiogenik spesifik yang mengikat dan menonaktifkan VEGF dan terdiri dari daerah konstan IgG yang menyatu dengan dua VEGFR yang berbeda (VEGFR-1 dan VEGFR-2). Sebuah uji klinis fase II multisenter acak saat ini sedang berlangsung secara internasional, melibatkan 62 pusat studi di Eropa, Amerika Serikat, dan Kanada, dengan 162 pasien saat ini terdaftar dan 45 tersedia untuk evaluasi kemanjuran. hasil awal menunjukkan bahwa VEGF-trap agen tunggal 11% efektif dalam pengobatan ROC yang resisten terhadap platinum [16], dengan insiden toksisitas serius yang rendah. vegf-trap dalam kombinasi dengan VEGF-trap yang dikombinasikan dengan agen kemoterapi untuk ROC sedang dalam tahap penelitian klinis.
Agen penargetan molekuler anti-angiogenik lainnya termasuk Sunitinib (SU11248), AZD6474, AZD2171, dll. SU11248 secara selektif bekerja pada PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3 dan merupakan obat molekul kecil yang ditargetkan secara biologis multi-target seperti Sorafenib; AZD6474 adalah inhibitor selektif VEGFR/EGFR, AZD6474 adalah inhibitor selektif VEGFR/EGFR dan AZD2171 adalah obat molekul kecil multi-target. /EGFR dan AZD2171 adalah inhibitor selektif VEGFR. Keduanya saat ini sedang dalam uji klinis untuk mengeksplorasi kemanjurannya terhadap ROC.
III. Induksi apoptosis dan pembalikan agen yang resistan terhadap obat
Pengembangan obat baru yang ditargetkan untuk secara langsung menginduksi apoptosis, atau menurunkan ambang batas apoptosis, membalikkan kemoresistensi dan mensinergikan atau meningkatkan efeknya dengan agen kemoterapi adalah strategi baru yang layak untuk pengobatan tumor.
1. TLK-286: TLK-286 adalah pro-obat yang diaktifkan oleh glutamyl S-transferase (GST) konsentrasi tinggi dalam sel tumor, sehingga target potensialnya adalah sel tumor yang resistan terhadap obat yang dimediasi oleh konsentrasi tinggi GST-π. TLK-286 tidak memiliki resistensi silang dengan agen kemoterapi standar dan memiliki efek sinergis. Obat ini telah terbukti efektif pada kanker ovarium dalam studi klinis fase I. Setelah aktivasi TLK-286 memulai proses apoptosis dalam sel. Sebuah uji klinis fase II menemukan bahwa 31 pasien dengan kanker ovarium refraktori yang resistan terhadap platinum mencapai remisi lengkap dalam satu kasus, remisi parsial dalam satu kasus dan penyakit stabil dalam 12 kasus [17]. RCT fase III TLK286 di AS (ASSIST-3) sedang berlangsung dan telah menyelesaikan pendaftaran pasien, dengan hasil yang diharapkan akan dipublikasikan dalam waktu dekat.
2. Penghambat P-gp: ekspresi berlebih dari P-glikoprotein (P-gp) adalah penyebab utama resistensi multidrug (MDR), dan penghambat P-glikoprotein dapat menghambat eflux P-glikoprotein terhadap obat tumor dan meningkatkan konsentrasi obat dalam sel tumor, sehingga membalikkan MDR tumor. Analog siklofilin PSC-833 efektif dalam menghambat P-gp secara in vitro dan telah digunakan dalam uji klinis. RCT fase III dari 762 pasien yang diacak untuk paclitaxel yang dikombinasikan dengan kemoterapi lini pertama karboplatin dan diobati dengan PSC-833 atau plasebo tidak menemukan peningkatan dalam remisi atau tingkat kelangsungan hidup. menunjukkan bahwa PSC-833 tidak efektif melawan resistensi kemoterapi pada kanker ovarium [18]. Sebaliknya, penelitian independen lainnya menggunakan biricodar (biricodar, INCEL, VX-710), yang membalikkan resistensi protein resistensi multidrug (MRP1) dan resistensi yang dimediasi P-gp secara in vitro, dalam kombinasi dengan paclitaxel pada 45 pasien kanker ovarium resisten-paclitaxel, dengan tiga kasus dalam remisi parsial, 12 kasus mempertahankan status stabil, dan 31% pasien mencapai penurunan 50-90% dalam tingkat CA125 oleh 24 minggu. Studi ini mengkonfirmasi keefektifan biricodar pada kanker ovarium yang resisten terhadap paclitaxel [19].
3. Agen pembalik resistensi kemoterapi lainnya
Asam amino sintetis buthionine sulfoximine (BSO) adalah penghambat sintase glutathione yang membalikkan resistensi cisplatin dengan menghambat sintesis glutathione. uji klinis fase I telah menunjukkan bahwa BSO dapat menguras glutathione dalam tumor, menghasilkan remisi pada dua kasus kanker ovarium resisten.
Decitabine, yang mendemetilasi gen metilasi tertentu seperti MLH1, telah terbukti membalikkan resistensi cisplatin karena penghapusan sistem perbaikan ketidakcocokan DNA (MMR) dalam studi in vitro dan in vivo. Uji klinis fase I decitabine dalam kombinasi dengan cisplatin saat ini sedang berlangsung dan hasil awal menunjukkan bahwa kasus ini mudah diberikan dan efek samping toksiknya dapat ditoleransi.
HGS-ETR1 (mapatumumab), antibodi monoklonal manusia yang secara khusus mengikat protein TRAIL-reseptor 1, menginduksi kematian sel kanker yang mengekspresikan reseptor TRAIL 1 dan memiliki aktivitas antitumor yang luas. Karena HGS-ETR1 meniru aktivitas protein TRAIL-reseptor 1 alami, itu dianggap sebagai antibodi agonis. uji klinis fase II telah menunjukkan HGS-ETR1 efektif melawan kanker paru-paru sel non-kecil, limfoma non-Hodgkin stadium lanjut, dan kanker rektal stadium lanjut. Tidak ada kemanjuran lebih lanjut yang dilaporkan pada kanker ovarium.
ZD9331 adalah inhibitor spesifik thymidylate synthase dan, tidak seperti inhibitor folat lainnya, tidak memerlukan polyglutamate synthase (FPGS) untuk berfungsi, sehingga mengatasi resistensi yang dimediasi FPGS, dan sekarang efektif secara klinis dan kurang beracun pada kanker padat, termasuk kanker ovarium.
IV. Penghambat PDGF dan c-Kit
Gleevec (GLEEVEC, Imatinib Mesylate) adalah generasi baru obat anti-kanker bertarget molekul kecil oral dengan efek penghambatan pada protein kinase protein reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF). tumor sel stroma ganas, yang telah banyak digunakan secara klinis dengan hasil terapi yang baik. Namun, kemanjurannya pada kanker ovarium belum dikonfirmasi. Hasil dari uji klinis fase II oleh Southwest Oncology Group (SWOG) di Amerika Serikat menunjukkan bahwa Gleevec mengobati ROC yang resisten terhadap platinum paclitaxel dengan penanda positif (c-Kit / PDGFR / Abbl), dengan 33% pasien memiliki penyakit yang stabil dan tidak ada pasien yang mencapai remisi klinis [20]. Hasil uji klinis fase II lainnya serupa, dengan 19 pasien ROC positif penanda yang diobati dengan Gleevec tanpa manfaat klinis yang signifikan [21]. Berdasarkan hasil penelitian saat ini, penggunaan Gleevec dalam onkologi ginekologi memiliki nilai terbatas.
V. Terapi gen
Gen P53 adalah onkogen yang paling banyak dipelajari, dan terapi gen P53 untuk kanker ovarium pernah sangat diantisipasi. Namun, meskipun terapi gen P53 yang dimediasi adenovirus untuk kanker ovarium rekuren telah menunjukkan beberapa kemanjuran dalam uji klinis fase I/II dan ditoleransi dengan baik oleh pasien, terapi gen P53 tidak digunakan dalam uji coba fase III. Namun, dalam studi RCT fase III yang dihentikan sebelum waktunya, terapi gen P53 tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien [22, 23].
Onyx-015 secara khusus menginfeksi sel tumor yang dinonaktifkan P53, dan virus bereplikasi dalam jumlah besar, sehingga menghancurkan sel tumor. Studi fase I telah menunjukkan bahwa Onyx-015 aman dan dapat diandalkan untuk pengobatan ROC, dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, dan merupakan modalitas terapi gen yang menjanjikan [24].
VI. Agen penargetan lainnya
1. Antibodi penargetan CA125: oregovomab (OvaRex) adalah antibodi monoklonal penargetan CA125 yang berikatan secara khusus dengan CA125, yang sangat diekspresikan dalam sel kanker ovarium, untuk meningkatkan kemampuan tubuh dalam mengenali sel kanker ovarium dan secara khusus membunuhnya. Pasien diacak untuk menerima terapi konsolidasi OvaRex atau kontrol plasebo saja dan diikuti selama 5 tahun. Hasilnya menemukan bahwa OS diperpanjang hampir 10 bulan setelah pengobatan OvaRex (57,5 vs 48,6 bulan), dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun masing-masing 47% dan 37%.
Seiden melaporkan hasil dari apa yang disebut studi SMART (Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy) di mana 447 pasien kanker ovarium yang mencapai remisi klinis lengkap setelah pengobatan standar diacak untuk studi tunggal. Pasien dengan kanker ovarium dalam remisi klinis lengkap setelah pengobatan standar diacak untuk menerima radioimmunoconconcentration intraperitoneal dengan antibodi monoklonal murine HMFG1 berlabel yttrium 90 (R1549) atau tindak lanjut saja, dengan median tindak lanjut 3,5 tahun, dengan tidak ada perbedaan statistik dalam PFS dan OS antara kedua kelompok [26].
3. Inhibitor matriks metalloproteinase: Dalam studi RCT fase III, inhibitor matriks metalloproteinase BAY 12-9566 (tanomastat) digunakan untuk terapi konsolidasi pada kanker ovarium. BAY 12-9566 tidak memperpanjang PFS pasien (10,4 vs 9,2 bulan) dan OS (13,9 vs 11,9 bulan) dibandingkan dengan kelompok kontrol plasebo [27].
VII. Masalah dan prospek
Dengan meningkatnya penelitian tentang mekanisme tumorigenesis dan perkembangan, terapi yang ditargetkan akan menjadi pilihan baru untuk pengobatan tumor ganas. Dibandingkan dengan kemoterapi tradisional, terapi yang ditargetkan akan memainkan peran yang semakin penting dalam pengobatan tumor berdasarkan keunggulan penargetannya, dan diharapkan menjadi sarana utama untuk menyembuhkan kanker. Namun, untuk meringkas studi klinis di atas pada kanker ovarium, tidak ada keuntungan terapeutik yang jelas telah ditetapkan untuk agen yang ditargetkan secara molekuler dibandingkan obat sitotoksik, baik antibodi monoklonal atau senyawa molekul kecil. Pengobatan dengan agen yang ditargetkan secara molekuler saja sering kali tidak efektif dan perlu dikombinasikan dengan modalitas terapi lain seperti kemoterapi untuk mencapai beberapa kemanjuran. Perkembangan tumor adalah proses multi-genetik dan multi-tahap, dan pemahaman saat ini tentang tumor ganas masih jauh dari memadai. Strategi pengembangan obat dengan faktor tunggal dan target tunggal hampir tidak dapat memenuhi kebutuhan pencegahan dan pengobatan tumor ganas; heterogenitas tumor dan polimorfisme pasien individu menyebabkan perbedaan individu dalam kemanjuran dan toksisitas obat. Oleh karena itu, penemuan target terapi molekuler baru untuk tumor, pembentukan protokol pengobatan standar, eksplorasi strategi terapi ilmiah dan pengembangan obat anti-tumor multi-target adalah beberapa masalah yang perlu ditangani di masa depan, sementara model pengobatan tumor yang optimal saat ini harus menekankan terapi kombinasi. Dalam kasus kanker ovarium, terapi biologis, termasuk terapi yang ditargetkan secara molekuler, sebagian besar digunakan sebagai terapi lini kedua, ketiga atau konsolidasi, dan bahkan sebagai terapi lini pertama, terapi ini digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi, sementara kemanjuran utama terapi biologis masih harus dikonfirmasi oleh bukti medis berbasis bukti yang diberikan oleh hasil RCT fase III skala besar. Hingga saat itu, pengobatan standar untuk kanker ovarium tetap berupa pembedahan sitoreduktif tumor dan kemoterapi kombinasi berbasis platinum pasca-operasi.