Abstrak】Pengobatan hormon menopause (MHT) telah memainkan peran yang sangat positif dan penting dalam meredakan gejala perimenopause, mengobati gejala saluran genitourinari, mencegah osteoporosis, dan meningkatkan kualitas hidup wanita menopause dan pascamenopause. Namun, keamanan MHT, terutama risiko MHT dan keganasan (kanker payudara, endometrium, dan ovarium) dan penyakit kardiovaskular (penyakit jantung koroner, trombosis vena, stroke) juga telah menjadi fokus perhatian dan perdebatan. Penyebab tumor dan penyakit kardiovaskular bersifat multifaktorial, dengan individu yang memiliki faktor risikonya sendiri, dan terapi hormon mungkin memiliki pengaruh dalam perkembangannya. Regimen MHT individual, termasuk waktu pemberian dosis yang tepat (“jendela potensi”), penggunaan estrogen dan progestin alami, dosis efektif terendah, dan peninjauan rutin, mungkin tidak meningkatkan atau bahkan mengurangi risiko pengembangan tumor dan penyakit kardiovaskular. Menopausal hormone treatment (MHT) telah digunakan dalam dunia kedokteran sejak tahun 1960-an dan telah memainkan peran yang sangat positif dan penting dalam meningkatkan kualitas hidup wanita menopause dan pasca-menopause dengan meredakan gejala perimenopause, mengobati gejala saluran genitourinari, mencegah dan mengobati osteoporosis dan meningkatkan kualitas hidup wanita menopause dan pasca-menopause. pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular juga telah menarik minat yang luas dari komunitas medis dan masyarakat umum. Namun, studi WHI (Women’s Health Initiative) tahun 2002 menunjukkan bahwa pengobatan yang umum digunakan dengan estrogen (estrogen terkonjugasi) ditambah progestin (metakolin, yaitu progesteron) meningkatkan risiko kanker payudara, meningkatkan risiko trombosis vena dan stroke, dan meningkatkan risiko infark miokard [1 ]. Setelah satu dekade analisis yang tidak memihak dan studi observasional klinis, bagaimana seharusnya kita sekarang melihat risiko MHT dan tumor (kanker payudara, endometrium, dan ovarium) dan penyakit kardiovaskular (penyakit jantung koroner, trombosis vena, stroke)? Artikel ini akan menyajikan masalah kontroversial ini dalam konteks pernyataan ilmiah American Endocrine Society “Terapi Hormon Pascamenopause” yang diterbitkan dalam Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [2] dan literatur terbaru. Kanker payudara, endometrium dan kanker ovarium adalah kanker yang paling umum pada wanita dan pada tahun 2002, kejadian kanker payudara di Amerika Serikat dan Eropa Barat berkisar antara 78,2 sampai 96,7 kasus per 100.000 penduduk, sementara pada wanita Asia kejadiannya tidak setinggi itu, yaitu 18,1 kasus per 100.000 penduduk [3], tetapi telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Apa penyebab kanker payudara? Tidak ada jawaban internasional yang jelas. Namun, ada beberapa faktor risiko: untuk setiap 1.000 wanita berusia 50-64 tahun, ada 11 kasus kanker payudara invasif lebih banyak pada wanita yang ibunya pernah menderita kanker payudara; 16 kasus lebih banyak pada perokok berat (>20 batang rokok/hari) yang telah merokok lebih dari 40 tahun; 9,8 kasus lebih banyak pada perokok pasif; 8 kasus lebih banyak pada konsumsi alkohol (30-60 g/hari, 2-5 kali/hari); dan 8 kasus lebih banyak pada obesitas [indeks massa tubuh ( Dalam studi WHI, jumlah kasus kanker payudara baru setelah 5,2 tahun pengobatan kombinasi estrogen dan progestin hanya 5,1, sedangkan jumlah kasus kanker payudara setelah 6,8 tahun pengobatan estrogen tunggal bahkan berkurang 4,5. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik dan lingkungan memainkan peran penting dalam perkembangan kanker payudara. Di antara faktor genetik, wanita yang ibunya menderita kanker payudara sebelum menopause sembilan kali lebih mungkin untuk mengembangkan kanker payudara sendiri, dan wanita dengan saudara perempuan yang menderita kanker payudara tiga kali lebih mungkin untuk mengembangkannya. Penting untuk ditekankan bahwa kanker payudara tidak secara langsung diwariskan, tetapi merupakan “kualitas kanker” yang diwariskan, dan bahwa kerabat pasien kanker payudara tidak selalu terpengaruh oleh kanker payudara, tetapi lebih mungkin untuk mengembangkannya daripada populasi umum. Menarche dini dan menopause terlambat adalah dua faktor risiko kanker payudara, dan risiko relatif kanker payudara meningkat 2,2 kali lipat ketika usia menarche kurang dari 12 tahun dibandingkan dengan lebih dari 17 tahun. Usia saat menopause lebih besar dari 55 tahun dikaitkan dengan peningkatan 1 kali lipat risiko kanker payudara dibandingkan dengan mereka yang lebih muda dari 45 tahun, menunjukkan hubungan yang signifikan antara perkembangan kanker payudara dan status hormon seks. Di antara faktor lingkungan, merokok berat, perokok pasif, konsumsi alkohol dan obesitas juga merupakan faktor risiko tinggi untuk kanker payudara, di mana estrogen hanya salah satu penyebabnya, dengan risiko lebih rendah daripada obesitas dan konsumsi alkohol. Pernyataan ilmiah American Endocrine Society menyatakan bahwa risiko minimal atau “tambahan” yang ditimbulkan oleh terapi monoestrogen selama 5 tahun adalah 0 hingga 2,59 per 1.000 wanita yang memulai terapi monoestrogen dalam waktu 5 tahun setelah menopause. menunjukkan bahwa estrogen memainkan peran pro-apoptosis pada wanita-wanita ini, sehingga mengurangi risiko kanker payudara pada wanita-wanita ini; setelah lebih dari 5 tahun pengobatan, estrogen meningkatkan risiko kanker payudara, terutama pada wanita yang baru saja mengalami menopause. Peningkatan risiko menghilang dalam waktu 5 tahun setelah penghentian estrogen. Selain itu, studi pemodelan linier telah menunjukkan bahwa untuk setiap tahun paparan MHT pada wanita langsing, risiko relatif kanker payudara meningkat sebesar 3%, sedangkan pada wanita gemuk risikonya lebih kecil. Kadar estrogen dalam jaringan payudara mewakili jumlah estrogen yang disintesis secara lokal dan estrogen yang diambil dari plasma melalui mekanisme yang dimediasi reseptor, dan obesitas dapat meningkatkan estrogen yang disintesis secara lokal di payudara. Temuan ini dapat menjelaskan berkurangnya risiko kanker payudara pada wanita gemuk yang mengadopsi MHT dengan estrogen sintetis aromatisasi lokal yang dominan; sebaliknya, wanita langsing dengan kadar estrogen lokal dalam jaringan payudara yang sebagian besar diambil dari plasma memiliki peningkatan risiko kanker payudara. Hingga saat ini, peningkatan risiko kanker payudara yang disebabkan oleh estrogen tidak dapat dikesampingkan. Jalur utama di mana estrogen dapat menyebabkan kanker adalah, pertama, bahwa estrogen mempromosikan peningkatan proliferasi sel, yaitu bahwa estrogen dan metabolit estrogen mencapai peningkatan proliferasi sel melalui jalur pensinyalan reseptor estrogen yang berbeda atau saling melengkapi. Estrogen menyebabkan kanker hanya jika ada sel-sel kanker yang sudah ada sebelumnya, sehingga estrogen sebenarnya bertindak sebagai ‘bahan bakar untuk api’ daripada sebagai ‘biang keladi’, dan oleh karena itu lebih penting pada wanita yang lebih tua, karena kemungkinan sel kanker meningkat seiring bertambahnya usia. Studi post-mortem telah menunjukkan bahwa usia merupakan faktor utama dalam perkembangan kanker. Studi otopsi telah menunjukkan bahwa ada 7% tingkat kanker payudara yang tidak terdiagnosis (6% in situ dan 1% invasif) pada wanita berusia 50-80 tahun, dan perkiraan dari kelompok plasebo dalam uji coba WHI menunjukkan bahwa hanya 30% tumor gaib yang berkembang menjadi ukuran yang dapat didiagnosis secara klinis dalam waktu 5-6 tahun. ) pengobatan meningkatkan tingkat kanker payudara yang dikonfirmasi dapat dijelaskan oleh deteksi kanker payudara yang tidak terdiagnosis daripada oleh perkembangan de novo tumor baru [2]. Yang kedua adalah bahwa estrogen tunduk pada pembentukan metabolit estrogen yang berpotensi genotoksik dan karsinogenik, yang menyebabkan perubahan atau kerusakan DNA dan kemudian mutasi. Awalnya, sel-sel tubuh dilengkapi dengan sejumlah besar mekanisme pertahanan antioksidan multi-faktor dan hanya dalam kombinasi dengan kerusakan tambahan, stres oksidatif dapat disebabkan dan ‘lingkaran setan’ berbahaya dari oksidasi berikutnya dapat tercipta. Penelitian dasar yang tersedia telah menemukan bahwa estron (E1) / estradiol (E2) secara in vivo membentuk 4-hidroksi E1 / E2 pada aksi sitokrom 1B1 dan E1 / E2-3,4 kuinon pada aksi sitokrom 450 atau peroksidase, yang dapat bekerja pada DNA untuk membentuk produk depurin, yang mana situs bebas purin cenderung menyebabkan basa Eksisi dan perbaikan kesalahan, dan akibatnya pembentukan mutasi dan munculnya kanker payudara. Dengan demikian, semua estrogen mampu menstimulasi sel-sel kanker payudara yang sudah ada sebelumnya, terlepas dari metode pemberiannya tetapi dalam kaitannya dengan konsentrasi; namun, hanya dengan adanya stres oksidatif seperti merokok, metabolit tertentu mungkin bersifat karsinogenik. Karena sel-sel dilindungi dari stres oksidatif oleh berbagai mekanisme, efek karsinogenik sangat jarang terjadi. Namun, efek mutagenik tidak dapat dikesampingkan pada pasien dengan detoksifikasi yang rusak, terutama karena polimorfisme genetik pada enzim kunci. Lebih jauh lagi, laju pertumbuhan kanker payudara bervariasi dari satu pasien ke pasien lainnya, tetapi secara umum, ukuran massa tumbuh dengan faktor sekitar 100 hari dan dibutuhkan waktu sekitar 10 tahun untuk tumbuh dari sel ganas menjadi massa yang dapat dikenali secara klinis (berukuran 1 cm), pada saat itu massa telah mengalami penggandaan 30 x 40 kali lipat, sering menyebabkan penyakit yang parah (fatal). Selain itu, ukuran rata-rata kanker payudara yang dapat diidentifikasi adalah 2,5 cm (70-75% terdeteksi oleh pasien itu sendiri), dimana pada saat itu 50% telah memiliki metastasis kelenjar getah bening [4]. Oleh karena itu, deteksi dini dan pengobatan yang agresif merupakan kunci untuk pencegahan dan pengobatan kanker payudara. Telah ditemukan bahwa penggunaan MHT dalam jangka panjang (5-10 tahun) memang meningkatkan kejadian kanker payudara, tetapi juga telah ditemukan bahwa karena pasien diminta untuk melakukan pemeriksaan rutin selama MHT, kanker payudara terdeteksi lebih awal, pada stadium lebih awal, dengan metastasis yang lebih sedikit, sel yang terdiferensiasi lebih baik, tingkat kepositifan reseptor estrogen yang lebih tinggi dan prognosis yang lebih baik daripada pada wanita yang tidak menggunakan MHT. Oleh karena itu, tidak perlu ada ketakutan yang tidak semestinya bahwa MHT dapat meningkatkan munculnya kanker payudara. Pernyataan Ilmiah American Endocrine Society juga menyatakan bahwa kombinasi terapi estrogen plus progestin, khususnya dalam kombinasi dengan progestin sintetis, dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara, yang dapat terjadi dalam waktu 3 hingga 5 tahun setelah memulai pengobatan, dan bahwa risiko ini semakin meningkat setelahnya. Data WHI menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko kanker payudara 5,2 tahun setelah terapi kombinasi estrogen plus progestin pertama kali, dan memang kemungkinan hal ini karena sebagian besar wanita telah menopause selama lebih dari 5 tahun pada saat mereka memulai MHT. Tidak mungkin untuk memperkirakan risiko absolut secara independen untuk seorang wanita secara individual, karena risiko berkorelasi dengan waktu dimulainya pengobatan dengan waktu menopause, durasi pengobatan, indeks massa tubuh BMI, dan mungkin dengan jenis progestin dan riwayat keluarga kanker payudara. Efek progestin yang dikombinasikan dengan terapi progestin untuk meningkatkan risiko kanker payudara dapat dijelaskan oleh efek estrogen plus progestin untuk meningkatkan remodelling sel induk atau merangsang proliferasi. Oleh karena itu, pilihan progestin yang tepat merupakan pilihan yang memungkinkan untuk mengurangi risiko kanker payudara. Pedoman terbaru dari International Menopause Society (IMS) juga menyatakan bahwa efek progestin yang berbeda pada kanker payudara bervariasi, “dibandingkan dengan progestin sintetis, kombinasi progesteron mikronisasi atau dydrogesteron dengan estrogen (oral atau subkutan) selama 4 tahun (atau bahkan hingga 8 tahun) tidak meningkatkan atau bahkan tidak ada efek yang signifikan pada kanker payudara”. Risiko kanker payudara berkurang”. Hasil penelitian saat ini menunjukkan bahwa tidak jelas apakah penggunaan MHT yang terstandardisasi meningkatkan risiko kekambuhan pada penyintas kanker payudara, dan hasil uji klinis acak (RCT) masih kontroversial. Tibolone meningkatkan risiko kekambuhan kanker payudara, terutama pada pasien wanita yang menggunakan aromatase inhibitor. Oleh karena itu, MHT harus tetap dikontraindikasikan pada pasien-pasien ini. Keputusan untuk menerima MHT pada wanita-wanita ini hanya boleh dibuat setelah pengetahuan penuh tentang pro dan kontra MHT jika gangguan kualitas kelangsungan hidup pada pasien-pasien ini lebih besar daripada masalah kelangsungan hidup/survival. Ringkasan singkat mengenai isu-isu mengenai tumor ginekologi juga diberikan dalam pernyataan ilmiah American Endocrine Society Terapi monoestrogen tanpa kombinasi progestin menyebabkan peningkatan kanker endometrium (EC). Terapi kombinasi berurutan dengan estrogen plus progestin menahan efek estrogen dan tidak menyebabkan peningkatan EC. Terapi kombinasi estrogen plus progestin berurutan juga mengurangi risiko EC dibandingkan dengan terapi monoestrogen, tetapi tidak seefektif terapi kombinasi estrogen plus progestin yang berkelanjutan, meskipun memiliki efek samping yang lebih sedikit pada payudara daripada penggunaan kombinasi berkelanjutan. Terapi monoestrogen jangka panjang menghasilkan peningkatan kecil risiko kanker ovarium sebesar 0,7 per 1.000 populasi per 5 tahun. Terapi kombinasi estrogen dan progestin tidak terkait dengan risiko ini, atau hanya risiko yang sangat kecil. Pada penyakit jantung koroner, studi ilmu dasar, model hewan dan studi observasional mendukung hipotesis bahwa MHT dapat mencegah aterosklerosis dan mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular (CVD). Di satu sisi, estrogen memiliki efek menguntungkan pada lipid darah, termasuk menurunkan konsentrasi kolesterol total, kolesterol LDL dan apolipoprotein-B (Apo-B) dan meningkatkan konsentrasi kolesterol HDL, sehingga mengurangi area deposit plak lipid arteri. Di sisi lain, estrogen dapat secara efektif melebarkan pembuluh darah dengan meningkatkan produksi oksida nitrat endotel (NO), mengurangi beban hemodinamik pada jantung dan menghambat produksi zat vasokonstriksi. Oleh karena itu, estrogen dapat mengurangi risiko penyakit arteri koroner dengan meningkatkan vasodilatasi endotel dan resistensi vaskular pada wanita pascamenopause dan dengan membantu mencegah perkembangan aterosklerosis. Studi yang lebih baru dalam subkelompok populasi menunjukkan bahwa MHT memiliki efek merugikan pada wanita yang lebih tua atau wanita yang telah menopause selama bertahun-tahun sebelum mulai menerima MHT, dengan sebagian besar kejadian CVD tercatat dalam subkelompok ini di WHI, dan analisis keseluruhan WHI menemukan bahwa MHT tidak hanya tidak memiliki efek menguntungkan pada kelompok ini tetapi bahkan meningkatkan risiko CVD, sedangkan pada wanita dalam waktu 10 tahun menopause atau hingga 60 tahun Manfaat menggunakan MHT lebih besar daripada kerugiannya jika tidak ada risiko CVD lainnya. Konsep “jendela potensi terapeutik” telah dikembangkan, yang berarti bahwa jika terapi estrogen dimulai selama periode perimenopause dan dipertahankan untuk waktu yang lama, akan ada beberapa perlindungan kardiovaskular, dan terapi penggantian hormon (HRT) dapat meningkatkan resistensi insulin, mengurangi risiko diabetes dan memiliki efek positif pada Faktor risiko lain untuk penyakit kardiovaskular, seperti komposisi lipid dan sindrom metabolik, dapat terpengaruh secara positif. Pada wanita yang berusia kurang dari 60 tahun, baru saja menopause dan tanpa bukti penyakit kardiovaskular, HRT tidak menyebabkan kerusakan dini dan mengurangi kejadian penyakit jantung koroner dan kematian. Risiko tromboemboli vena (VTE) meningkat dengan faktor risiko yang mendasari dalam kaitannya dengan MHT. Faktor risiko yang mendasari termasuk usia lanjut, hipertensi, diabetes mellitus, merokok, BMI yang lebih tinggi, kecenderungan untuk trombosis, protein C-reaktif (CRP), peningkatan homosistein, riwayat keluarga trombosis, kecenderungan untuk trombosis, pembedahan dan pengereman. Pernyataan Ilmiah Asosiasi Endokrinologi Amerika menyatakan bahwa dalam konteks VTE, MHT dapat meningkatkan risiko VTE hampir dua kali lipat. Cara mengurangi dan memperbaiki faktor risiko yang mendasari ini adalah bagian utama dari penelitian di masa depan. Data yang didasarkan pada studi observasional daripada RCT menunjukkan bahwa estrogen yang diserap secara transdermal mungkin tidak meningkatkan risiko VTE. Karena pemberian estrogen transdermal menghindari efek first pass pada hati, maka hal ini mengurangi risiko trombosis vena dan kejadian kardiovaskular yang mungkin terkait dengan pemberian estrogen oral. Estrogen transdermal memerlukan dosis yang jauh lebih rendah daripada estrogen oral dan memiliki profil keamanan yang lebih baik, mengurangi risiko trombosis vena dan kejadian kardiovaskular, serta risiko kanker payudara dan penyakit kandung empedu. Selain itu, penggunaan kombinasi progestin dapat mengubah efek MHT pada VTE. Turunan progesteron seperti progesteron alami, dydrogesteron, medroxyprogesteron dan chlormadinone tidak meningkatkan risiko VTE, sedangkan turunan progesteron deprenyl meningkatkan risiko VTE. Medroksiprogesteron (Angioprogesteron), yang sebelumnya umum digunakan dalam MHT, memiliki aktivitas glukokortikoid dengan penggunaan jangka panjang dan dapat meningkatkan tekanan darah; juga memiliki efek buruk pada lipid, glukosa darah dan metabolisme insulin, yang semuanya dapat meningkatkan risiko VTE. Oleh karena itu penggunaan estrogen alami dengan progestin alami dianjurkan untuk penggunaan MHT jangka panjang. Stroke dapat dilihat sebagai gumpalan darah di arteri, mirip dengan VTE, dan pernyataan ilmiah American Endocrine Society menyimpulkan bahwa dosis standar MHT oral dapat meningkatkan risiko stroke sebesar 1/3 pada rata-rata wanita pascamenopause yang sehat. pada wanita yang lebih tua dengan penyakit pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya, penggunaan hormon seks tidak mengurangi kejadian stroke. Terapi estrogen dosis rendah mungkin tidak meningkatkan risiko stroke. Oleh karena itu, sekarang ditekankan bahwa penggunaan MHT jangka panjang harus pada dosis efektif terendah dan ditinjau secara teratur. MHT yang diindividualisasikan dapat secara signifikan meningkatkan kualitas hidup wanita menopause. Sebuah survei staf medis wanita di Peking Union Medical College Hospital pada tahun 2003 menunjukkan bahwa proporsi pekerja menopause kami yang berusia di atas 40 tahun yang menjalani MHT adalah 35,7%, jauh lebih tinggi daripada 4,4% hingga 5,9% dari populasi umum yang dilaporkan di Cina pada saat itu; 32,28% pasien dengan MHT telah menggunakannya selama ≥5 tahun [5,6]. Disarankan bahwa MHT jangka panjang, dosis rendah, dan individual efektif dan aman untuk meningkatkan kualitas hidup dan kapasitas kerja wanita. Di antara staf medis wanita yang berusia >70 tahun di Peking Union Medical College Hospital, 80% dari mereka yang menggunakan MHT masih bekerja di garis depan klinis, sementara hanya 9% dari kelompok kontrol tanpa MHT yang bekerja, yang merupakan salah satu pengalaman terbaik dari MHT individual untuk menjaga kesehatan setelah menopause. Oleh karena itu, kami menganjurkan bahwa MHT harus memiliki indikasi yang jelas untuk digunakan, tidak ada kontraindikasi dan evaluasi individual terhadap manfaat dan bahaya MHT untuk setiap pasien. Penyakit kardiovaskular bukan merupakan tujuan utama MHT dan saat ini bukan merupakan indikasi untuk MHT, dengan tindak lanjut rutin untuk mengurangi risiko MHT, termasuk risiko kanker payudara.