Hasil uji klinis masih kontroversial mengenai apakah penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) saja atau penghambat reseptor angiotensin (ARB) saja atau ACEI yang dikombinasikan dengan terapi ARB lebih baik pada pasien penyakit ginjal kronis dengan proteinuria.
Sebuah meta-analisis baru oleh Drs Piero Ruggenenti dan Giuseppe Remuzzi, yang baru-baru ini diterbitkan di The Lancet, menunjukkan bahwa blokade ganda sistem renin-angiotensin (RAS) merupakan cara yang paling efektif untuk mencegah perkembangan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) pada pasien diabetes dan penyakit ginjal. Terapi kombinasi seharusnya menjadi alat yang paling efektif untuk perlindungan ginjal jika dilakukan secara individual dengan penyesuaian dosis yang cermat.
Sebuah meta-analisis obat antihipertensi pada pasien diabetes menunjukkan bahwa kombinasi ACEI dan ARB menduduki peringkat pertama dalam mencegah ESRD pada 43.256 pasien diabetes dan penyakit ginjal, diikuti oleh ACEI dan ARB saja. Analisis ini menunjukkan bahwa manfaat pengobatan tidak bergantung pada kontrol tekanan darah dan berhubungan dengan perbaikan proteinuria.
Calcium channel blocker (CCB) tampaknya tidak memiliki efek perlindungan ginjal, sementara renin inhibitor dikaitkan dengan perkembangan penyakit ginjal. Analisis komparatif menunjukkan mortalitas yang lebih rendah dengan ACEI (baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan CCB), ARB atau diuretik dibandingkan dengan penghambat non-RAS.
Bukti menunjukkan bahwa peningkatan kelangsungan hidup pasien dengan obat berbasis ACEI bukanlah mitos. Data sebelumnya dari meta-analisis pada populasi yang sama menunjukkan bahwa pasien diabetes yang diobati dengan ACEI mengurangi semua penyebab kematian dan kematian kardiovaskular.
Namun, karena keterbatasan meta-analisis jaringan yang terkenal, data tentang efek renoprotektif dari blokade RAS ganda telah menghidupkan kembali perdebatan tentang peran kombinasi ACEI dan ARB dalam pencegahan dan pengobatan nefropati diabetik.
Strategi pengobatan gabungan lebih efektif dalam menghambat RAS daripada obat lain yang digunakan sendiri (bahkan pada dosis maksimum yang direkomendasikan). Karena perkembangan penyakit ginjal sebagian besar dimediasi oleh angiotensin II (AngII), blokade ganda RAS secara sinergis mencegah produksi dan aktivasi AngII, dan mungkin lebih efektif dalam mengurangi proteinuria dan mencegah atau bahkan membalikkan glomerulosklerosis, cedera interstisial glomerulus dan kerusakan tubular.
Manfaat blokade RAS ganda pada manusia pertama kali dilaporkan dalam studi CALM. Penelitian ini melibatkan 199 pasien dengan hipertensi, diabetes tipe 2 dan mikroproteinuria, dan terapi kombinasi selama 12 minggu lebih efektif dalam mengurangi proteinuria dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan candesartan atau lenopril saja.
Banyak penelitian selanjutnya menemukan bahwa pada pasien diabetes melitus tipe 1 dan tipe 2 dengan mikroalbuminuria atau proteinuria masif, kombinasi ACEI dan ARB memiliki efek penurunan proteinuria yang lebih kuat dibandingkan dengan pengobatan ACEI atau ARB saja. Karena penurunan proteinuria dikaitkan dengan kejadian ginjal dan kardiovaskular yang lebih rendah, efek penurunan proteinuria yang luar biasa dari blokade ganda RAS diharapkan dapat diterjemahkan ke dalam perlindungan ginjal dan kardiovaskular yang efektif dalam jangka panjang, terutama pada pasien nefropati diabetik.
Harapan ini ditantang oleh studi VA NEPHRON D, sebuah uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan terapi kombinasi (ACEI lenopril dan losartan ARB) dengan losartan saja pada 1.448 pasien diabetes tipe 2 dan nefropati terbuka.
Sayangnya, penelitian ini dihentikan sebelum waktunya karena alasan keamanan dan tidak ada manfaatnya, sehingga banyak ahli diabetes dan ahli nefrologi meninggalkan strategi blokade RAS ganda dan mengklasifikasikannya sebagai intervensi yang berbahaya bagi pasien diabetes. Bahkan badan pengawas medis (seperti Komite Obat-obatan Eropa) belum mengakui peran protektif baru terapi ganda untuk ESRD, sehingga membatasi kombinasi RAS.
Faktanya, pada saat penutupan studi VA NEPHRON D, blokade RAS ganda telah mengurangi kejadian ESRD sebesar 34% dibandingkan dengan penggunaan kloksasilin saja, suatu efek yang belum pernah diperoleh sebelumnya. Penurunan risiko dikaitkan dengan penurunan proteinuria yang signifikan.
Dalam studi RENAAL, efek hipoproteinurik losartan dibandingkan dengan kelompok plasebo serupa dengan penurunan risiko ESRD. Namun, efek pengobatan terlihat dalam jumlah kecil pada 2,2 tahun masa tindak lanjut dan hanya signifikan secara statistik pada 3,2 tahun. Ketika studi VA NEPHRON D dihentikan dan uji coba RENALL dihentikan sebelum waktunya, efek renoprotektif losartan mungkin juga tidak dapat ditemukan.
Dalam studi RENALL, pasien mungkin telah diuji secara lebih intensif dan tidak ada peningkatan dosis pengobatan yang dipaksakan, yang mencegah efek samping yang tidak diharapkan dalam studi VA NEPHRON D dan membuat studi ini bebas dari masalah keamanan.
Rekomendasi untuk ahli diabetes dan ahli nefrologi untuk mempertimbangkan strategi pengobatan kombinasi ACEI dan ARB
Fakta bahwa efek samping (misalnya hipotensi, hiperkalemia, cedera ginjal akut AKI) menyebabkan penutupan studi secara prematur menyebabkan hilangnya kesempatan untuk menunjukkan efek renoprotektif yang relevan secara klinis. Memang, penurunan tekanan darah yang berlebihan dapat meningkatkan kejadian kardiovaskular dan AKI, terutama pada pasien diabetes usia lanjut.
Lebih jauh lagi, blokade RAS yang lengkap dapat menumpulkan adaptasi pembuluh darah ginjal (autoregulasi) dan mengurangi tekanan perfusi, yang sangat mengurangi tekanan dan perfusi glomerulus, dan AKI serta hiperkalemia dapat terjadi, terutama ketika perfusi ginjal semakin terganggu, seperti pada penyakit pembuluh darah ginjal (yang mempengaruhi lebih dari 20% pasien diabetes), atau dengan dehidrasi, perdarahan, gagal jantung, trauma, sepsis, dan penyakit penyerta lainnya. penyakit.
Efek samping berlebih yang terkait dengan blokade RAS ganda dalam studi VA NEPHRON D dapat dijelaskan oleh efek hemodinamik yang terkait dengan pengobatan dan berpotensi reversibel. Secara meyakinkan, kombinasi ACEI dan ARB dosis rendah yang direkomendasikan menghasilkan blokade RAS yang efektif tanpa penurunan tekanan darah yang berlebihan dan dengan efek samping yang minimal. Dalam konteks ini, studi VALID yang sedang berlangsung telah dirancang untuk memverifikasi apakah setengah dosis ACEI dan ARB lebih efektif dibandingkan dengan dosis tunggal dalam memperlambat penurunan GFR dan menunda timbulnya ESRD.
Sambil menunggu hasil penelitian VALID, kami merekomendasikan agar ahli diabetes dan ahli nefrologi, serta administrator layanan kesehatan, mempertimbangkan kembali strategi kombinasi terapi ACEI dan ARB, karena strategi ini mungkin merupakan cara yang paling efektif untuk mengurangi atau mencegah perkembangan nefropati proteinurik kronik dengan aman, dengan memberikan dosis dan toleransi yang sesuai dengan kebutuhan. Pendekatan ini telah terbukti dapat menstabilkan fungsi ginjal dan mencegah ESRD.
Mengingat data ini, sangat menyakitkan untuk mengetahui bahwa rekan-rekan sejawat telah meninggalkan strategi blokade ganda karena takut pasien mengalami AKI atau komplikasi lain yang dibebankan, dengan cara yang sama seperti kemoterapi yang ditinggalkan karena takut akan neutropenia demam pada pasien kanker. Tentu saja, strategi blokade ganda membutuhkan perhatian yang lebih besar dari dokter untuk memastikan bahwa blokade RAS segera dihentikan jika terjadi penyakit akut, tetapi manfaat terapi ini sepadan dengan usaha ekstra.