Pada tanggal 30 Agustus 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui imunoterapi baru untuk pengobatan leukemia limfoblastik akut (ALL) pada anak-anak atau pasien muda – -Suspensi infus intravena tisagenlecleucel (nama dagang Kymriahâ˘, diproduksi oleh Novartis). Obat ini diberikan secara intravena untuk pengobatan leukemia limfoblastik akut sel B pada mereka yang berusia di bawah 25 tahun yang telah kambuh atau refrakter terhadap pengobatan setelah menerima setidaknya dua terapi sistemik sebelumnya.
Apa itu terapi CAR T?
CAR T adalah pendekatan imunoterapi seluler di mana sel T dari pasien dimodifikasi secara in vitro untuk mengekspresikan reseptor yang secara khusus mengenali target pada permukaan sel tumor – reseptor antigen chimeric (CAR) – dan kemudian diinfuskan kembali ke pasien untuk mengerahkan efek anti-tumor.
Sel T dalam tubuh dapat mengekspresikan CD4 dan CD8. Sel T CD4 adalah sel T penolong, yang terutama mengatur fungsi sel kekebalan tubuh lainnya, sedangkan sel T CD8 disebut sel T pembunuh, yang secara khusus mengenali dan membunuh sel abnormal.
CAR T adalah program pengobatan yang disesuaikan untuk setiap pasien dengan menggunakan sel T pasien itu sendiri. Pertama, sel T diisolasi dari darah pasien dan dimodifikasi – reseptor yang mengenali molekul CD19, yang diekspresikan oleh semua sel B, ditambahkan ke area pensinyalan yang menyebabkan aktivasi sel T, menciptakan reseptor buatan chimeric. Sel T yang dimodifikasi ini kemudian mampu menyerang dan menghancurkan semua sel yang mengekspresikan CD19. Sel T yang dimodifikasi kemudian diperluas dengan aktivator reseptor sel T dan obat-obatan seperti faktor pertumbuhan-interleukin 2. Akhirnya, para dokter memasukkan kembali sel T yang diperluas ke dalam tubuh pasien untuk bekerja melawan kanker. Keseluruhan proses memakan waktu sekitar 22 hari.
Mengapa tisagenlecleucel digunakan untuk mengobati leukemia limfoblastik akut pada anak-anak?
Leukemia limfoblastik akut adalah bentuk kanker progresif cepat yang memanifestasikan dirinya dengan akumulasi limfosit abnormal dalam tubuh, mencegah produksi sel darah normal (sel darah merah, sel darah putih dan trombosit). Limfosit yang abnormal mungkin sel B atau sel T. Sekitar seperempat dari semua tumor pada anak-anak di bawah usia 15 tahun adalah leukemia limfoblastik akut. Lebih dari 80% leukemia limfoblastik akut masa kanak-kanak adalah leukemia limfoblastik akut sel B.
Standar perawatan saat ini untuk leukemia limfoblastik akut masa kanak-kanak adalah kemoterapi kombinasi. Hanya ada sedikit pilihan pengobatan yang sebelumnya efektif untuk pasien yang tidak mengalami remisi setelah terapi standar atau yang kankernya kambuh kembali. Mengingat bahwa hampir semua sel B mengekspresikan CD19, tisagenlecleucel dimodifikasi secara genetik untuk mengidentifikasi dan mengeliminasi sel kanker yang mengekspresikan CD19, dan karenanya berkhasiat.
Bukti kemanjuran: tingkat remisi keseluruhan sebesar 81%.
Persetujuan tisagenlecleucel terutama didasarkan pada studi klinis multisenter. Para peneliti mengikuti 75 pasien leukemia limfoblastik akut sel B pediatrik dan muda dalam penelitian ini diobati dengan sel CAR T. Para peneliti mengikuti 75 pasien yang menerima infus Tisagenlecleucel setidaknya selama 3 bulan dan menunjukkan tingkat remisi keseluruhan 81% (95% CI, 71-89) dan bahwa pasien yang menanggapi pengobatan memiliki lesi residu minimal pada analisis sel attrisi. kelangsungan hidup bebas kejadian dan kelangsungan hidup keseluruhan pada 6 dan 12 bulan masing-masing adalah 73% dan 90%, dan 50% dan 76%. Median durasi remisi tidak tercapai.
Pengobatan ini pertama kali dicoba di University of Pennsylvania pada tahun 2010 pada pasien dewasa dengan leukemia limfositik kronis (CLL) stadium lanjut dan pada tahun 2012, pertama kali digunakan di Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) untuk mengobati leukemia limfositik akut pada anak-anak. Sejak itu, pengobatan ini telah diberikan di 13 pusat medis di Amerika Serikat, serta sejumlah pusat medis di negara lain.
Peringatan kotak hitam: perlu waspada terhadap sindrom pelepasan sitokin
Reaksi merugikan yang umum terhadap tisagenlecleucel termasuk sindrom pelepasan sitokin, hipogammaglobulinemia, penyebab infeksi, demam, nafsu makan yang buruk, sakit kepala, ensefalitis, hipotensi, pendarahan, takikardia, mual, diare, muntah, hipoksia, kelelahan, cedera ginjal akut dan delirium.
Perlu dicatat bahwa petunjuk untuk tisagenlecleucelk berisi peringatan kotak hitam bahwa obat tersebut dapat menyebabkan respons inflamasi yang mematikan, sindrom pelepasan sitokin (CRS), dengan manifestasi termasuk demam, gejala flu, FDA merekomendasikan penggunaan tocilizumab (nama dagang: Actemra) untuk pengobatan CRS.
Bagaimana cara menggunakan tisagenlecleucel?
Menurut sisipan produk yang disetujui, penggunaan dan dosis tisagenlecleucel yang direkomendasikan adalah sebagai berikut.
Dosis untuk anak-anak dan remaja perlu dibedakan menurut berat badan: 0,2 x 10 hingga 5,0 x 10 sel T hidup CAR-positif per kg berat badan untuk bobot di bawah 50 kg; 0,1 x 10 hingga 2,5 x 10 sel T hidup CAR-positif per kg berat badan untuk bobot di atas 50 kg.
Pembersihan limfosit oleh fludarabine (30 mg / m, IV, QD selama 4 hari) dan siklofosfamid (500 mg / m, IV, sekali sehari selama 2 hari ketika fludarabine dimulai) diperlukan sebelum pengobatan, dan pengobatan tisagenlecleucel dilakukan dalam waktu 2 hingga 14 hari setelah selesai pembersihan.
Setelah menerima pengobatan, pasien dengan ALL diharuskan menghadiri klinik rawat jalan bulanan untuk suntikan imunoglobulin untuk mencegah infeksi.
Pada bulan Mei 2018, tisagenlecleucel menerima persetujuan FDA untuk indikasi yang diperluas – pasien dewasa dengan limfoma sel B besar yang kankernya kambuh atau refrakter setelah dua atau lebih perawatan sistemik. Selain itu, selain tisagenlecleucel, perusahaan lain – Yescarta (nama dagang: axicabtagene ciloleucel), terapi CAR T yang dikembangkan oleh Kite Pharma – juga disetujui pada akhir tahun 2017 untuk pengobatan sel B besar yang refrakter. limfoma.
tisagenlecleucel belum tersedia di Tiongkok, tetapi serangkaian terapi CAR T yang diwakili olehnya membawa harapan untuk kesembuhan bagi pasien dengan keganasan hematologi, sementara pada saat yang sama, mereka juga menghadapi tantangan seperti bagaimana mengatur produksi, bagaimana kontrol kualitas dan bagaimana menangani efek samping yang serius. Diharapkan seiring dengan pematangan teknologi yang terus menerus, terapi sel T CAR akan mengubah paradigma pengobatan tumor hematologi atau bahkan seluruh bidang onkologi di masa depan.