1. Gambaran umum infeksi human papillomavirus
Infeksi human papillomavirus (HPV) adalah infeksi saluran genital wanita bagian bawah yang umum terjadi dan merupakan infeksi menular seksual. Kontak langsung dari kulit ke kulit adalah rute penularan yang paling umum. Lebih dari 100 jenis virus HPV telah diidentifikasi, dan lebih dari 40 di antaranya telah dikaitkan dengan infeksi saluran reproduksi. Berdasarkan potensinya untuk menyebabkan kanker serviks, pada tahun 2012 Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (IARC) mengklasifikasikannya menjadi jenis berisiko tinggi, diduga berisiko tinggi dan berisiko rendah.
Dua yang pertama dikaitkan dengan kanker serviks dan lesi intraepitelial skuamosa (SIL) vulva, vagina, dan serviks bermutu tinggi, sedangkan yang terakhir dikaitkan dengan kutil kelamin dan SIL vulva, vagina, dan serviks bermutu rendah. Jenis risiko tinggi yang umum termasuk: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 12 jenis; jenis berisiko tinggi yang dicurigai meliputi: 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82, 8 jenis; jenis berisiko rendah meliputi: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, 89, 11 jenis.
Infeksi HPV pada saluran genital bagian bawah relatif umum, dan tingkat infeksi pada populasi umum dilaporkan sekitar 10% di luar negeri. Di Cina, ada perbedaan dalam laporan tentang prevalensi populasi dan distribusi jenis HPV berisiko tinggi, dan ada kekurangan studi multisenter dengan sampel besar.
Mayoritas infeksi HPV pada saluran genital bersifat sementara dan tidak memiliki gejala klinis; sekitar 90% infeksi HPV sembuh dalam waktu 2 tahun, dan waktu untuk sembuh terutama ditentukan oleh jenis HPV, dengan HPV risiko rendah membutuhkan waktu 5-6 bulan dan HPV risiko tinggi membutuhkan waktu 8-24 bulan; hanya sejumlah kecil pasien yang terinfeksi HPV yang mengembangkan kutil saluran genital bagian bawah yang terlihat secara klinis.
2.Metode pengujian HPV
Aplikasi klinis metode deteksi HPV saat ini terutama untuk pengujian DNA dari genom virus, terutama dibagi menjadi tes pengetikan HPV dan tes non-pengetikan. Saat ini, ada juga tes pengetikan parsial berdasarkan HPV non-pengetikan, terutama mendeteksi 12 tipe berisiko tinggi dan 2 tipe berisiko tinggi yang dicurigai 66 dan 68, di mana 16 dan 18 di antaranya adalah tes pengetikan, sedangkan yang lainnya adalah tes non-pengetikan. Keuntungan dari pengujian fraksional adalah dapat mengidentifikasi jenis infeksi HPV tertentu dan dapat mengidentifikasi beberapa jenis infeksi campuran.
Pengujian pecahan dapat digunakan secara klinis untuk menentukan apakah infeksi HPV persisten atau terinfeksi ulang dengan jenis yang sama. Pengujian HPV tanpa pengetikan dapat mengidentifikasi infeksi HPV berisiko tinggi, tetapi bukan jenis tertentu, dan dapat digunakan secara klinis untuk menyaring SIL serviks dan kanker serviks, tetapi tidak untuk menentukan infeksi persisten atau infeksi ulang dengan jenis HPV tertentu.
Metode deteksi HPV lainnya termasuk pemeriksaan sitologi sel yang digali, deteksi imunohistokimia antigen HPV, dan deteksi antibodi HPV, tetapi metode ini kurang umum digunakan dalam praktik klinis karena sensitivitas yang rendah dan spesifisitas yang buruk. Saat ini, teknologi deteksi mRNA HPV risiko tinggi, terutama deteksi mRNA E6 dan E7 dan deteksi kuantitatif DNA HPV telah muncul, dan signifikansi klinisnya perlu dipelajari lebih lanjut.
3. Aplikasi klinis pengujian HPV
3.1 Pengujian HPV risiko tinggi untuk skrining kanker serviks
Saat ini, tes HPV risiko tinggi telah menjadi salah satu metode utama untuk skrining kanker serviks, dan ada tiga metode yang umum digunakan, yaitu sitologi gabungan dan skrining HPV, skrining sitologi dan skrining HPV saja.
3.1.1 Gabungan HPV dan sitologi untuk skrining kanker serviks
Usia awal untuk skrining gabungan adalah 30 tahun dan usia akhir adalah 65 tahun. Untuk wanita berusia 65 tahun ke atas, skrining dihentikan jika mereka tidak memiliki riwayat neoplasia intraepitel serviks (CIN) 2 atau lebih tinggi dalam 20 tahun terakhir dan telah diskrining secara memadai dengan hasil negatif. Skrining gabungan dapat dilakukan dengan menggunakan tes HPV yang diketik dan tidak diketik. (1) Hasil skrining gabungan negatif: maka skrining gabungan dilakukan setiap 5 tahun. (2) HPV-positif dengan sitologi sel skuamosa atipikal (ASC-US): kolposkopi langsung. (3) HPV positif dan sitologi negatif: kemudian lakukan skrining ulang pada 12 bulan dengan skrining gabungan atau lakukan tes pengetikan untuk HPV 16 dan 18. Jika HPV 16 atau 18 positif, kolposkopi harus dilakukan, jika HPV 16 dan 18 negatif, maka skrining gabungan pada 12 bulan. (4) HPV negatif dengan sitologi ASC-US: skrining gabungan setiap 3 tahun. Selain itu, perempuan dengan sitologi lesi intraepitel skuamosa tingkat rendah (LSIL), lesi intraepitel skuamosa tingkat tinggi (HSIL), dan karsinoma sel epitel skuamosa serviks, tanpa memandang hasil HPV, diskrining langsung dengan kolposkopi.
3.1.2 Peran tes HPV dalam triase ASC-US dengan temuan sitologi yang signifikansi diagnostiknya tidak terdefinisi
Saat ini, sitologi masih digunakan sebagai protokol skrining primer utama untuk kanker serviks di sebagian besar wilayah Cina, dengan usia awal 21 tahun dan usia akhir 65 tahun untuk skrining sitologi. Kolposkopi langsung direkomendasikan untuk wanita dengan sitologi LSIL dan HSIL; tes HPV dapat digunakan untuk triase atau mengulangi tes sitologi untuk ASC-US pada wanita 25 tahun ke atas. Kolposkopi dianjurkan jika tes HPV positif, dan jika tes HPV negatif, ulangi protokol skrining gabungan pada 3 tahun. Ketika sitologi ulangan dipilih untuk triase, jika sitologi ulangan negatif pada 1 tahun, kembali ke skrining rutin; jika hasilnya ASC-US dan di atasnya, kolposkopi direkomendasikan. ASC-US diperlakukan berbeda pada perempuan berusia 21 hingga 24 tahun, dan sitologi ulangan pada 12 bulan lebih disukai karena infeksi HPV sebagian besar bersifat sementara pada perempuan dalam kelompok usia ini.
3.1.3 Penerapan tes HPV risiko tinggi pada skrining primer untuk kanker serviks
Dengan dipublikasikannya sejumlah besar data uji klinis, telah terjadi perubahan dalam strategi skrining untuk kanker serviks. 2008, Organisasi Eropa untuk Penelitian Infeksi dan Neoplasma Saluran Reproduksi (EUROGIN) merekomendasikan tes HPV risiko tinggi sebagai skrining primer untuk kanker serviks di Eropa. 2015, 13 ahli dari berbagai masyarakat, termasuk American Society of Gynecologic Oncology (SGO) dan American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), merekomendasikan penggunaan tes HPV risiko tinggi untuk skrining primer kanker serviks di Eropa. para ahli mengusulkan pedoman transisi untuk skrining kanker serviks di mana skrining primer HPV risiko tinggi digunakan sebagai alternatif untuk skrining kanker serviks.
Usia awal untuk HPV risiko tinggi untuk skrining primer kanker serviks adalah 25 tahun dan usia akhir adalah 65 tahun. Penatalaksanaan triase untuk mereka yang memiliki hasil tes HPV risiko tinggi positif adalah sebagai berikut: (1) Lakukan tes pengetikan HPV 16 dan 18, dan jika HPV 16 atau 18 positif, kolposkopi langsung direkomendasikan. (2) Lakukan sitologi untuk triase jika jenis berisiko tinggi lainnya dinyatakan positif. Jika hasil tes ASC-US ke atas, kolposkopi langsung dilakukan; jika hasil tes sitologi normal maka tindak lanjuti pada 12 bulan. Interval antara skrining ulang bagi mereka yang hasil tes HPV risiko tinggi negatif saat ini direkomendasikan 3 tahun.
Keuntungan utama penggunaan tes HPV sebagai rejimen skrining primer untuk kanker serviks adalah: (1) Tes HPV memiliki sensitivitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan skrining primer sitologi, dan memiliki sensitivitas tinggi dan spesifisitas tinggi untuk diagnosis lesi CIN2 dan di atasnya. (2) Skrining primer tes HPV memiliki nilai prediksi negatif yang lebih tinggi, memungkinkan interval skrining yang lebih lama dan biaya skrining yang lebih rendah. Namun, spesifisitas yang relatif rendah dan nilai prediktif positif yang rendah dari skrining primer tes HPV menyebabkan peningkatan stres psikologis dan bahkan trauma bagi subjek, tingkat kolposkopi yang tinggi, dan bahkan pengobatan yang berlebihan.
3.2 Penilaian hasil pengobatan dan tindak lanjut pasca pengobatan lesi intraepitel serviks
Insiden kekambuhan, persistensi, dan perkembangan menjadi karsinoma invasif masih lebih tinggi dari biasanya setelah pengobatan SIL serviks yang wajar dan terstandardisasi. menggunakan pengujian HPVDNA dapat membantu menentukan apakah lesi dieksisi dengan bersih, memprediksi risiko perkembangan lesi atau kekambuhan setelah pembedahan, dan secara efektif memandu tindak lanjut pasca operasi pasien. HPV positif yang persisten menunjukkan peningkatan kemungkinan lesi sisa atau kekambuhan, dan harus ditindaklanjuti dengan cermat dan diintervensi lebih awal; sementara pasien HPV-negatif dapat interval tindak lanjut harus diperpanjang dengan tepat. Dianjurkan agar tes pengetikan HPV digunakan untuk menentukan apakah kepositifan HPV merupakan infeksi persisten atau reinfeksi.
3.3 Evaluasi efikasi vaksin HPV
Saat ini, vaksin HPV yang digunakan secara klinis sebagian besar adalah vaksin profilaksis, sementara vaksin terapeutik masih dalam pengembangan atau dalam uji klinis. Vaksin profilaksis mencakup vaksin kuadrivalen (mencakup tipe HPV 16, 18, 6, dan 11) dan vaksin bivalen (mencakup tipe HPV 16 dan 18). Vaksin sembilan valen baru-baru ini telah dirilis dan mencakup tipe-tipe (HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 6, dan 11), evaluasi keefektifannya memerlukan validasi klinis lebih lanjut. Pengujian HPV dapat digunakan untuk menentukan efikasi vaksin dan untuk memahami adanya infeksi HPV jenis lain, dan pengujian pengetikan HPV dianjurkan.
4. Diagnosis dan pengobatan penyakit terkait infeksi HPV
4.1 Diagnosis dan pengobatan kondiloma akuminatum
4.1.1 Diagnosis kondiloma akuminatum
Kondiloma akuminatum adalah lesi mirip kutil proliferatif epitel skuamosa yang disebabkan oleh infeksi HPV, yang umum terjadi pada wanita muda berusia 20 hingga 29 tahun. Diagnosis condyloma acuminata biasanya didasarkan pada lesi khas yang diamati dengan mata telanjang. Lesi biasanya ditemukan di dekat fossa navicular, labia majora dan minora, di sekitar anus, ruang depan vagina, uretra, dan mungkin juga melibatkan vagina dan serviks.
Lesi dimulai sebagai papula kemerahan tunggal atau multipel dengan apeks yang tajam dan ukurannya meningkat seiring dengan perkembangan lesi; mereka mungkin papiler, kembang kol, koroner, atau seperti massa; mereka sering berwarna merah muda, abu-abu, atau cokelat; mereka lunak dan rapuh dan dapat rusak atau terinfeksi. 50% hingga 70% kutil vulva dikaitkan dengan kutil vagina atau serviks. Jika Anda memiliki kutil vulva, Anda dapat melakukan tes tambahan untuk mengetahui apakah kutil tersebut ada hubungannya dengan kutil vagina atau serviks. Tes tambahan meliputi: sitologi, tes asam asetat, kolposkopi, pemeriksaan patologis dan tes asam nukleat HPV.
4.1.2 Pengobatan kondiloma akuminatum
Tidak ada metode untuk memberantas HPV. Pengobatan hanya untuk menghilangkan kutil eksofitik dan memperbaiki tanda dan gejala. Pengobatan harus dipilih sesuai dengan lokasi, ukuran dan jumlah kutil, apakah pasien dapat mengobati sendiri, status ekonomi dan pengalaman dokter.
(1) Pengobatan kutil kelamin eksternal.
Fakta yang sebenarnya adalah bahwa Anda dapat menemukan banyak orang yang tidak mampu mendapatkan kesepakatan yang baik tentang banyak hal. Fokus dapat mereda setelah 1 ~ 3 kali aplikasi. 6 kali pemakaian harus diganti dengan metode lain. c. Krim Imiquimod 5%, 3 kali seminggu, dicuci bersih setelah 6 ~ 10 jam pemakaian, dapat digunakan selama 16 minggu. Pasien dapat menggunakan obat sendiri, kebanyakan dalam 8 ~ 10 minggu setelah obat kutil rontok. Obat ini adalah imunomodulator topikal yang bekerja dengan merangsang produksi lokal interferon dan sitokin lainnya.
Perawatan fisik atau bedah yang sebenarnya: perawatan fisik adalah microwave, laser, pembekuan. Jumlah akromegali, area yang luas atau metode pengobatan lain gagal akromegali dapat berupa microwave atau eksisi bedah.
(2) kutil vagina: 50% asam trikloroasetat atau 10%-25% tingtur toksin pedikulosis untuk penggunaan eksternal, tetapi juga pilihan terapi fisik, tetapi pengobatan untuk mencegah kerusakan mukosa. Pembekuan nitrogen cair tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan perforasi vagina dan pembentukan fistula.
(3) Kutil serviks: sebelum mengobati kutil serviks, pemeriksaan sitologi, kolposkopi dan biopsi diperlukan untuk mengecualikan SIL serviks dan kanker serviks, tidak ada standar terpadu untuk pengobatan kutil serviks, terapi fisik, pembedahan atau 50% TCA dapat digunakan tergantung pada kondisi.
(4) Pengobatan pasangan seksual: Dianjurkan agar pasangan seksual diperiksa untuk kutil pada saat yang sama, dan hubungan seksual dilarang sampai sembuh. Penggunaan kondom yang konsisten dan tepat dapat mengurangi risiko kutil, tetapi masih ada kemungkinan infeksi HPV di area yang tidak tertutup kondom.
Tindak lanjut diperlukan setelah pengobatan, setiap 2 minggu sekali selama 3 bulan setelah pengobatan. Untuk kondiloma akuminata berulang yang berulang, biopsi harus segera dilakukan untuk menyingkirkan perubahan ganas.
4.2 Pengobatan lesi prakanker serviks
Saat ini, prinsip-prinsip pengelolaan lesi prakanker serviks didasarkan pada luasnya lesi, usia, temuan sitologi, hasil tes HPV, zona transformasi dalam kolposkopi dan kebutuhan untuk mempertahankan fungsi reproduksi, dll., dan kemudian rencana perawatan individual dirumuskan. 2014 WHO membuat klasifikasi sekunder baru dari lesi prakanker serviks, CIN1 setara dengan LSIL, CIN2 dan CIN3 setara dengan HSIL.
4.2.1 Penatalaksanaan CIN1
CIN1 sebagian besar mengalami regresi secara spontan, terutama pada wanita muda dan wanita hamil. Penatalaksanaan CIN1 bersifat konservatif dan memerlukan observasi. Hanya sedikit kasus yang bertahan untuk jangka waktu yang lebih lama dan memerlukan pengobatan. Saat ini, penatalaksanaan CIN1, kecuali pada wanita muda dan wanita hamil, perlu dievaluasi dengan kombinasi hasil sitologi dan tes HPV sebelumnya.
(1) Untuk pasien dengan CIN1 dengan sitologi ASC-US, LSIL atau tes HPV untuk HPV16 (positif), 18 (positif) atau infeksi HPV persisten: dianjurkan skrining gabungan pada 12 bulan, jika semua skrining gabungan negatif, maka skrining berdasarkan usia pada 3 tahun, dan jika semua skrining negatif lagi pada 3 tahun, kembali ke skrining rutin. Jika lesi sitologi ASC-US ke atas atau HPV positif, kolposkopi akan dilakukan.
(2) Untuk pasien CIN1 dengan lesi intraepitel skuamosa bermutu tinggi yang terdeteksi secara sitologis (ASC-H) atau HSIL, jika kolposkopi memadai dan pengambilan sampel kanal serviks negatif, dianjurkan untuk melakukan konisasi diagnostik atau skrining gabungan pada 12 bulan dan 24 bulan, dengan rujukan untuk konisasi diagnostik jika skrining gabungan menunjukkan satu HSIL; Jika skrining gabungan menunjukkan HPV positif atau perubahan sitologi tidak Jika skrining gabungan menunjukkan satu HSIL, pasien dirujuk untuk konisasi diagnostik; jika skrining gabungan menunjukkan HPV positif atau perubahan sitologi yang tidak mencapai HSIL, kolposkopi dilakukan; jika skrining gabungan negatif, pasien diskrining ulang pada 3 tahun berdasarkan usia. Selain itu, tinjauan hasil sitologi, histologi, dan kolposkopi dapat diterima untuk pasien CIN1 dengan sitologi yang mendeteksi ASC-H atau HSIL, dan jika hasil tinjauan perlu direvisi, hasil revisi diperlakukan seperti itu.
Penatalaksanaan CIN1 relatif konservatif pada wanita muda berusia 21 hingga 24 tahun dan wanita hamil, dan penatalaksanaan perlu dilakukan secara individual.
4.2.2 Penatalaksanaan CIN2 dan CIN3
Kemungkinan CIN3 berkembang menjadi kanker sangat tinggi, dan begitu didiagnosis, perlu dikelola secara aktif. Karena konsistensi dan reprodusibilitas hasil diagnostik CIN2 yang buruk, pengelolaan CIN2 masih kontroversial saat ini.
CIN2 mencakup lesi neoplastik dan non-neoplastik (metaplasia epitel skuamosa reaktif, atrofi, dan perubahan perbaikan epitel). Untuk membedakan lesi neoplastik dengan lebih baik, WHO 2014 merekomendasikan penggunaan pewarnaan imunohistokimia p16 untuk diagnosis kontroversial CIN2 untuk meningkatkan diagnosis histologis lesi serviks dan konsistensi diagnosis antara ahli patologi. p16-positif CIN2 diperlakukan sebagai CIN3, dan p16-negatif CIN2 diperlakukan sebagai CIN1.
Selain itu pewarnaan imunohistokimia Ki-67 adalah metode yang lebih menjanjikan dalam triase CIN2. Saat ini, beberapa ahli patologi mengklasifikasikan CIN2 dan CIN3 yang tidak dapat dibedakan sebagai CIN2,3. Penatalaksanaan CIN2, CIN3 dan CIN2,3 yang didiagnosis secara histologis meliputi penatalaksanaan awal dan tindak lanjut pasca perawatan.
(1) Penatalaksanaan awal: Kecuali untuk wanita muda dan wanita hamil, konisasi serviks atau perawatan penghancuran dimungkinkan jika kolposkopi memadai. Untuk CIN2, CIN3, dan CIN2,3 yang berulang, kolposkopi yang tidak memadai atau biopsi kanal serviks untuk CIN2, CIN3, CIN2,3 dan CIN yang tidak dapat diklasifikasikan, konisasi diagnostik direkomendasikan dan terapi destruktif tidak direkomendasikan. Selain itu, histerektomi bukanlah pengobatan pilihan untuk CIN2, CIN3 dan CIN2,3.
(2) Tindak lanjut pasca-pengobatan: skrining gabungan pada 12 dan 24 bulan setelah pengobatan direkomendasikan, dengan skrining ulang pada 3 tahun jika skrining gabungan negatif; kolposkopi dengan pengambilan sampel kanal serviks direkomendasikan jika ada hasil yang abnormal dalam skrining gabungan; jika semua skrining negatif, setidaknya 20 tahun masih diperlukan sebelum kembali ke skrining rutin, bahkan jika usia di atas 65 tahun. Sitologi dan pengambilan sampel kanal serviks direkomendasikan pada 4 hingga 6 bulan setelah pengobatan untuk margin potong positif atau untuk CIN2, CIN3 dan CIN2,3 pada pengambilan sampel kanal serviks. Selain itu, konisasi diagnostik berulang dapat diterima, dan jika konisasi diagnostik berulang tidak memungkinkan, histerektomi juga dapat diterima.
Penatalaksanaan CIN2, CIN3 dan CIN2,3 pada wanita muda berusia 21-24 tahun relatif konservatif dan perlu dilakukan secara individual.
4.3 Penatalaksanaan kanker serviks, SIL vulvovaginal dan kanker vulva
Penatalaksanaan kanker serviks, SIL vulvovaginal dan kanker vulva terutama mengacu pada Asosiasi Medis Cina Cabang Onkologi Ginekologi, Pedoman untuk diagnosis dan pengobatan keganasan ginekologi umum, edisi ke-4, 2014; Pedoman Jaringan Kanker Komprehensif Nasional (NCCN) untuk diagnosis dan pengobatan kanker serviks, 2015, dan pedoman Federasi Ginekologi dan Obstetri Internasional (FIGO) untuk diagnosis dan pengobatan kanker serviks, 2012.