PKU adalah kelainan genetik, sehingga bayi baru lahir lahir dengan hiperfenilalaninemia dan tidak memiliki tanda-tanda klinis karena mereka belum diberi makan dan fenilalanin darah serta metabolitnya yang berbahaya tidak berada dalam tingkat yang tinggi. Jika bayi baru lahir tidak diskrining untuk fenilketonuria, gejala klinis secara bertahap akan muncul dengan sendirinya karena fenilalanin darah dan metabolitnya meningkat seiring dengan pemberian makan. Manifestasi klinis utama adalah: 1. Keterbelakangan pertumbuhan: Selain keterbelakangan pertumbuhan fisik, manifestasi utama adalah keterbelakangan mental. IQ-nya lebih rendah daripada bayi normal pada usia yang sama, dan dapat muncul 4 hingga 9 bulan setelah lahir. Pada kasus yang parah, IQ di bawah 50, dan lebih dari 14% anak mencapai tingkat idiot, terutama dalam perkembangan bahasa. Tanda-tanda ini merupakan indikasi gangguan perkembangan otak. Pembatasan asupan fenilalanin pada bayi baru lahir dapat mencegah keterbelakangan mental, dan anak-anak dengan PKU berat memiliki kadar fenilalanin dalam darah yang lebih tinggi dibandingkan dengan yang lebih ringan. 2. Manifestasi neuropsikiatri: malformasi serebelum akibat atrofi otak, kejang berulang, tetapi menurun seiring bertambahnya usia. Terdapat peningkatan tonus otot dan hiperrefleksia. Sering terjadi kegembiraan dan kegelisahan, hiperaktif dan perilaku abnormal. 3. Manifestasi kulit dan rambut: Kulit sering kali kering dan rentan terhadap eksim dan rasa gatal pada kulit. Karena penghambatan tirosinase, sintesis melanin berkurang, sehingga rambut anak menjadi terang dan berwarna cokelat. 4. Lain-lain: Karena kurangnya fenilalanin hidroksilase, fenilalanin menghasilkan fenil laktat dan asam fenilasetat dari jalur lain, yang diekskresikan dari keringat dan air seni dan memiliki bau apek (atau bau tikus). Secara umum, presentasi klinis berkorelasi dengan jenis mutasi gen PAH dan tingkat keparahan fenotipe klinis, dengan defisiensi kofaktor yang memiliki fenotipe klinis yang lebih ringan daripada kelainan protein PAH.