Kelelahan bukanlah gejala spesifik dan dapat disebabkan oleh banyak penyakit. Adalah hal yang umum untuk merasa lelah dan lemah setelah sakit, dan penyakit yang berbeda menyebabkan tingkat kelelahan yang berbeda.
Faktor fisiologis seperti kurang tidur, kekurangan suplemen nutrisi dan olahraga yang berlebihan dapat menyebabkan kelelahan, sindrom kelelahan kronis, penyakit sistem endokrin seperti diabetes, hipotiroidisme, dan insufisiensi adrenal dapat menyebabkan kelelahan, faktor psikologis seperti depresi dan neurasthenia dapat menyebabkan kelelahan, seperti halnya penyakit wasting seperti berbagai jenis anemia, TBC dan keganasan.