Pinyin: Pai Bai Xi Li Jiao Nang
Nama bahasa Inggris: Palbociclib Capsules
Bahan utama: Piperoxylate
[otw_shortcode_tabslayout tabs=”10″ tab_1_title=”Indikasi” tab_1_content=”Produk ini diindikasikan untuk kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal yang reseptor hormon (HR) positif dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) negatif dan harus digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor aromatase sebagai terapi endokrin awal pada wanita pascamenopause. terapi endokrin awal pada pasien wanita pascamenopause.” tab_2_title=”Dosis” tab_2_content=”Pengobatan harus dimulai dan diawasi oleh dokter yang berpengalaman dalam penggunaan obat antikanker. Dosis piperasilin yang direkomendasikan adalah 125 mg sekali sehari selama 21 hari, diikuti dengan penghentian selama 7 hari (rejimen dosis 3/1), untuk siklus pengobatan 28 hari. Pengobatan harus dilanjutkan kecuali jika pasien tidak lagi memiliki manfaat klinis atau mengembangkan toksisitas yang tidak dapat diterima. Ketika digunakan dalam kombinasi dengan letrozole, dosis letrozole yang direkomendasikan adalah 2,5 mg secara oral sekali sehari untuk seluruh siklus pengobatan 28 hari. Lihat instruksi yang disetujui untuk Letrozole untuk detailnya. Metode pemberian Oral. Harus diminum bersama makanan, sebaiknya dengan makan untuk memastikan paparan piperasilin yang konsisten (lihat [Farmakokinetik]). Pipercillin tidak boleh dikonsumsi dengan grapefruit atau jus grapefruit (lihat [Interaksi Obat]). Kapsul Pipercillin harus ditelan utuh (kapsul tidak boleh dikunyah, dihancurkan atau dibuka sebelum ditelan). Kapsul tidak boleh diminum jika rusak, retak atau tidak lengkap. Pasien harus dianjurkan untuk meminum obat pada waktu yang kurang lebih sama setiap hari. Jika pasien muntah atau melewatkan satu dosis, dosis tidak boleh dibuat pada hari yang sama. Dosis berikutnya harus diminum seperti biasa. Penyesuaian dosis Disarankan agar dosis piperasilin disesuaikan dengan keamanan dan tolerabilitas individu. Beberapa reaksi merugikan mungkin memerlukan gangguan sementara/penundaan pemberian dan/atau pengurangan dosis, atau penghentian permanen untuk kontrol, silakan merujuk pada rejimen yang disediakan dalam Tabel 1, 2 dan 3 untuk penyesuaian dosis (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Reaksi Merugikan]). Untuk pasien dengan neutropenia tingkat 1 atau 2 dengan tingkat keparahan maksimum yang terjadi dalam 6 siklus pengobatan pertama, jumlah darah lengkap harus dipantau setiap 3 bulan dalam siklus berikutnya, sebelum dimulainya setiap siklus dan bila diindikasikan secara klinis. Disarankan agar piperasilin diterima ketika Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥1.000/mm3 dan jumlah trombosit ≥50.000/mm3. Tabel 2. Penyesuaian dosis dan penatalaksanaan piperasilin – toksisitas hematologi Populasi khusus Lansia Penyesuaian dosis piperasilin tidak diperlukan pada pasien berusia ≥65 tahun (lihat [Farmakokinetik]). Populasi anak Keamanan dan kemanjuran piperasilin pada pasien anak dan remaja ≤18 tahun belum ditetapkan. Tidak ada data yang tersedia. Gangguan hati Tidak diperlukan penyesuaian dosis piperasilin pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh kelas A dan B). Dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan cedera hati berat (Child-Pugh Kelas C) adalah 75 mg sekali sehari dalam rejimen dosis 3/1 (lihat [PRECAUTIONS] dan [PHARMACOLOGY]). Tidak diperlukan penyesuaian dosis piperasilin pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang, atau berat (klirens kreatinin [CrCl] ≥15 mL/menit). Data dari pasien yang membutuhkan hemodialisis tidak cukup untuk memberikan rekomendasi penyesuaian dosis untuk populasi ini (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakokinetik]). Penyesuaian dosis dalam kombinasi dengan inhibitor kuat CYP3A Hindari penggunaan inhibitor kuat CYP3A secara bersamaan dan pertimbangkan penggantian dengan agen bersamaan lainnya yang tidak memiliki atau hanya memiliki penghambatan CYP3A yang lemah. Jika pasien harus diberikan bersama dengan inhibitor CYP3A yang kuat, kurangi dosis piperasilin menjadi 75 mg sekali sehari. Jika penghambat kuat dihentikan, tingkatkan dosis piperasilin ke dosis sebelum memulai penghambat CYP3A kuat (setelah 3 sampai 5 paruh waktu penghambat) [lihat [Interaksi Obat] dan [Farmakokinetika]” tab_3_title=”Reaksi yang Merugikan” tab_3_content=”Instruksi ini menjelaskan efek yang diamati dalam uji klinis yang dinilai sebagai efek samping. reaksi merugikan yang mungkin disebabkan oleh piperasilin dan perkiraan kejadiannya. Insiden reaksi merugikan yang diamati dalam satu uji klinis tidak secara langsung dapat dibandingkan dengan insiden reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis lain dan mungkin tidak mencerminkan kejadian aktual dalam praktik klinis karena kondisi yang bervariasi dalam setiap uji klinis. Profil keamanan piperasilin secara keseluruhan dinilai dari kumpulan data gabungan dari 872 pasien yang diobati dengan piperasilin dalam kombinasi dengan terapi endokrin (527 dalam kombinasi dengan letrozole dan 345 dalam kombinasi dengan fulvestrant) dalam studi acak tentang kanker payudara stadium lanjut atau metastasis yang positif-HER2 atau kanker payudara stadium lanjut atau metastasis [termasuk studi PALOMA-1 (A5481003), studi PALOMA-2 (A5481008), Studi PALOMA-3 (A5481023)]. Reaksi merugikan yang paling umum (≥20%) dari setiap tingkat yang dilaporkan oleh pasien yang diobati dengan piperasilin dalam studi klinis adalah neutropenia, infeksi, leukopenia, kelelahan, mual, stomatitis, anemia, alopecia dan diare. Reaksi merugikan kelas ≥3 yang paling umum (≥2%) terhadap piperasilin adalah neutropenia, leukopenia, anemia, kelelahan dan infeksi. Keamanan piperasilin (125 mg/hari) yang dikombinasikan dengan letrozol (2,5 mg/hari) dievaluasi dalam studi PALOMA-2 terhadap plasebo yang dikombinasikan dengan pengobatan letrozol. Durasi median pengobatan adalah 19,8 bulan untuk piperasilin dalam kombinasi dengan letrozole dibandingkan dengan 13,8 bulan untuk plasebo dalam kombinasi dengan letrozole. Pengurangan dosis karena reaksi merugikan dari setiap tingkat terjadi pada 36% pasien yang diobati dengan piperasilin dalam kombinasi dengan letrozole. 43/444 (9,7%) pasien yang diobati dengan piperasilin dalam kombinasi dengan letrozole dan 13/222 (5,9%) pasien yang diobati dengan plasebo dalam kombinasi dengan letrozole mengalami penghentian permanen yang terkait dengan reaksi merugikan. Reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian permanen pada pasien yang diobati dengan piperasilin dalam kombinasi dengan letrozol termasuk neutropenia (1,1%) dan peningkatan alanin transaminase (0,7%). Tabel 4 melaporkan reaksi merugikan dari gabungan data dari 3 studi acak [Studi PALOMA-1 (A5481003), Studi PALOMA-2 (A5481008), Studi PALOMA-3 (A5481023)]. Durasi median pengobatan piperasilin dalam dataset gabungan adalah 12,7 bulan. Tabel 5 melaporkan kelainan dalam tes laboratorium dalam kumpulan data gabungan dari 3 studi acak. Reaksi yang merugikan dicantumkan berdasarkan klasifikasi organ sistem dan frekuensi kejadian. Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100 sampai <1/10) dan kadang-kadang (≥1/1.000 sampai <1/100). Tabel 4. Reaksi yang merugikan berdasarkan kumpulan data gabungan dari 3 studi acak (N=872) Dua studi, PALOMA-2 dan PALOMA-3, mencakup 200 pasien asal Asia. Kejadian neutropenia grade 3 atau 4 dan leukopenia dilaporkan lebih sering terjadi pada pasien Asia yang menerima piperasilin daripada pasien non-Asia, dan akibatnya interupsi dosis, pengurangan dosis, dan penundaan siklus juga sedikit lebih sering terjadi pada pasien Asia daripada pasien non-Asia, meskipun keamanan secara keseluruhan dikontrol oleh penyesuaian dosis seperti yang ditentukan dalam protokol, dan pasien Asia memiliki durasi pengobatan median yang sama dengan pasien non-Asia. Berdasarkan analisis kumulatif data yang tersedia tentang paparan dosis, keamanan dan kemanjuran piperasilin, dosis awal 125 mg sekali sehari sesuai untuk pasien Asia. Dosis piperasilin harus disesuaikan dengan keamanan dan tolerabilitas masing-masing pasien dan sesuai dengan instruksi. Secara keseluruhan, 703 (80,6%) pasien yang diobati dengan piperasilin terlepas dari rejimen kombinasi melaporkan adanya tingkat neutropenia dalam 3 studi acak, dengan 482 (55,3%) dan 88 (10,1%) pasien melaporkan neutropenia tingkat 3 dan 4 masing-masing (lihat Tabel 4). Waktu median untuk neutropenia pertama dari setiap tingkat dalam 3 studi klinis acak adalah 15 hari (12-700 hari) dan durasi median neutropenia tingkat ≥3 adalah 7 hari. Neutropenia demam dilaporkan pada 0,9% pasien yang menerima piperasilin yang dikombinasikan dengan fulvestrant dan 2,1% pasien yang menerima piperasilin yang dikombinasikan dengan letrozol. Dalam studi klinis secara keseluruhan, sekitar 2% pasien yang diobati dengan piperasilin telah melaporkan neutropenia demam.” tab_4_title=”Kontraindikasi” tab_4_content=”Kontraindikasi dalam kasus hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bawah [Bahan] di bagian tersebut. Penggunaan produk yang mengandung St John’s Wort dilarang (lihat [Interaksi Pengganti Obat]).” tab_5_title=”Populasi Khusus” tab_5_content=”Penggunaan pada Populasi Hamil/menyusui Anak Lansia” tab_6_title=”Tindakan Pencegahan” tab_6_content=”Wanita Pra/Periodeopause Karena mekanisme kerja inhibitor aromatase, wanita pra/periodeopause yang menerima piperasilin dalam kombinasi dengan aromatase Kombinasi piperasilin dengan inhibitor aromatase harus diobati dengan ovariektomi atau agonis Luteinising Hormone Releasing Hormone (LHRH) untuk menekan fungsi ovarium. Piperacillin yang dikombinasikan dengan fulvestrant hanya digunakan dalam kombinasi dengan agonis LHRH dalam studi pada wanita premenopause/perimenopause. Penyakit visceral kritis (metastasis) Kemanjuran dan keamanan piperasilin belum diteliti pada pasien dengan penyakit visceral kritis (metastasis) (lihat [Uji Klinis]). Toksisitas hematologi Neutropenia adalah efek samping yang paling sering dilaporkan dalam studi klinis, dengan neutropenia demam yang telah dilaporkan pada sekitar 2% pasien yang diobati dengan piperacillin dalam studi klinis dan satu kematian akibat sepsis neutropenik. Hitung darah lengkap harus dipantau sebelum dimulainya terapi piperasilin, pada awal setiap siklus, pada hari ke-15 dari dua siklus pertama, dan pada permulaan indikasi klinis. Pada pasien dengan neutropenia tingkat 3 atau 4, dianjurkan untuk menghentikan dosis, pengurangan dosis atau penundaan dimulainya siklus pengobatan dan pemantauan ketat. (Lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI] dan [REAKSI ADVERSE]). Dokter harus menyarankan pasien untuk segera melaporkan kejadian demam apa pun. Infeksi Karena sifat mielosupresif piperasilin, piperasilin dapat mempengaruhi pasien terhadap infeksi. Beberapa studi acak telah melaporkan tingkat infeksi yang lebih tinggi pada kelompok piperasilin daripada kelompok kontrol masing-masing. Infeksi tingkat 3 dan 4 terjadi pada 4,5% dan 0,7% pasien yang diobati dengan kombinasi piperasilin masing-masing (lihat [Reaksi yang merugikan]). Pasien harus dipantau untuk mengetahui tanda dan gejala infeksi dan diobati jika sesuai (lihat [DOSIS]). Segera laporkan setiap tanda atau gejala myelosupresi atau infeksi, seperti demam, menggigil, pusing, sesak napas, lemas, atau peningkatan kecenderungan perdarahan dan/atau memar. Gangguan hati Piperacillin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati sedang atau berat dan dipantau secara ketat untuk mengetahui tanda-tanda toksisitas (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI] dan [FARKOSINTESIS]). Cedera ginjal Piperisil harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan cedera ginjal sedang atau berat dan dipantau secara ketat untuk tanda-tanda toksisitas (lihat [Dosis] dan [Farmakokinetik]). Terapi kombinasi dengan inhibitor atau induser CYP3A4 Inhibitor CYP3A4 yang kuat dapat menyebabkan peningkatan toksisitas (lihat [Interaksi Obat]). Kombinasi dengan inhibitor CYP3A yang kuat harus dihindari selama pengobatan dengan piperasilin. Penggunaan bersamaan hanya boleh dipertimbangkan setelah penilaian yang cermat terhadap potensi manfaat dan risiko. Jika penggunaan bersamaan dengan inhibitor CYP3A yang kuat tidak dapat dihindari, dosis piperasilin harus dikurangi menjadi 75 mg sekali sehari. Ketika menghentikan inhibitor kuat, dosis piperasilin (setelah 3-5 paruh inhibitor) harus ditingkatkan ke dosis sebelum inisiasi inhibitor CYP3A kuat (lihat [Interaksi Obat]). Penggunaan bersamaan dengan penginduksi CYP3A dapat mengakibatkan berkurangnya paparan piperasilin, sehingga ada risiko kurangnya kemanjuran. Oleh karena itu, kombinasi piperasilin dengan penginduksi CYP3A4 yang kuat harus dihindari. Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila piperasilin digunakan bersamaan dengan penginduksi CYP3A yang cukup kuat (lihat [Interaksi Obat]). Wanita berpotensi melahirkan anak atau pasangannya Wanita berpotensi melahirkan anak atau pasangan prianya harus menggunakan metode kontrasepsi yang sangat efektif selama pengobatan dengan piperasilin (lihat [Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui]). Laktosa Piperisil mengandung laktosa. Pipercept tidak boleh diberikan kepada pasien dengan kelainan genetik langka seperti intoleransi galaktosa, defisiensi laktase Lapp atau gangguan malabsorpsi glukosa-galaktosa. Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin Piperisil memiliki efek minimal pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Namun demikian, piperasilin dapat menyebabkan kelelahan dan pasien harus berhati-hati saat mengemudi atau mengoperasikan mesin.” tab_7_title=”Interaksi” tab_7_content=”Piperasilin terutama dimetabolisme oleh CYP3A dan enzim sulfotransferase (SULT) SULT2A1. Secara in vivo, piperasilin adalah inhibitor CYP3A yang bergantung pada waktu yang lemah. Efek obat lain pada farmakokinetik piperasilin Efek penghambat CYP3A Pemberian beberapa dosis 200 mg itrakonazol secara bersamaan dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin meningkatkan paparan sistemik (AUCinf) dan konsentrasi puncak (Cmax) piperasilin masing-masing sekitar 87% dan 34%, dibandingkan dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin saja. Kombinasi dengan inhibitor CYP3A yang kuat, termasuk tetapi tidak terbatas pada: klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, saquinavir, telaprevir, telithromisin, vorikonazol dan jeruk bali atau jus jeruk bali harus dihindari (lihat [DOSIS] dan [PRECAUTIONS]). Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila dikombinasikan dengan inhibitor CYP3A ringan dan sedang. Efek induser CYP3A Pemberian bersamaan beberapa dosis 600 mg rifampisin dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin mengurangi AUCinf piperasilin dan Cmax masing-masing sekitar 85% dan 70%, dibandingkan dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin yang diberikan sendiri. Kombinasi dengan penginduksi CYP3A yang kuat, termasuk tetapi tidak terbatas pada: karbamazepin, enzalutamida, fenitoin, rifampisin, dan St John’s Wort harus dihindari (lihat [Kontraindikasi] dan [Perhatian]). Pemberian bersamaan beberapa dosis harian 400 mg modafinil (penginduksi CYP3A kerja sedang) dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin mengurangi piperasilin AUCinf dan Cmax masing-masing sekitar 32% dan 11%, dibandingkan dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin yang diberikan sendiri. Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila dikombinasikan dengan penginduksi CYP3A yang cukup kuat (lihat [Perhatian]). Efek antasida Pemberian bersamaan beberapa dosis penghambat pompa proton (PPI) rabeprazol dengan dosis tunggal piperasilin 125 mg setelah makan (asupan makanan berlemak sedang) mengurangi Cmax piperasilin sebesar 41% dibandingkan dengan dosis tunggal piperasilin 125 mg saja, tetapi memiliki efek terbatas pada AUCinf (pengurangan 13%). Pemberian bersamaan beberapa dosis penghambat pompa proton (PPI) rabeprazol dengan dosis tunggal piperasilin 125 mg dalam kondisi puasa mengurangi piperasilin AUCinf dan Cmax masing-masing sebesar 62% dan 80%. Oleh karena itu, piperasilin harus diminum bersama makanan, sebaiknya dengan makanan (lihat [Dosis] dan [Farmakokinetik]). Mengingat bahwa antagonis reseptor H2 dan antasida topikal memiliki efek yang lebih kecil pada pH intragastrik daripada PPI, tidak ada efek yang relevan secara klinis dari antagonis reseptor H2 atau antasida topikal pada paparan piperasilin yang diharapkan ketika piperasilin dikonsumsi bersama makanan. Efek piperasilin pada farmakokinetik obat lain Piperasilin adalah inhibitor CYP3A yang bergantung pada waktu yang lemah ketika diberikan pada 125 mg setiap hari untuk mencapai keadaan stabil. Nilai AUCinf dan Cmax midazolam meningkat masing-masing sebesar 61% dan 37%, ketika beberapa dosis piperasilin diberikan bersamaan dengan midazolam dibandingkan dengan midazolam saja. Substrat CYP3A4 yang sensitif untuk pengobatan stenosis indeks (misalnya, alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozide, quinidine, sirolimus, dan tacrolimus) mungkin memerlukan pengurangan dosis bila diberikan bersamaan dengan piperacillin, karena piperacillin meningkatkan eksposurnya. Interaksi obat-obat antara piperasilin dan letrozol Data dari bagian evaluasi Drug-Drug Interaction (DDI) dari studi klinis pada pasien kanker payudara menunjukkan tidak ada interaksi obat-obat antara piperasilin dan letrozol ketika digunakan dalam kombinasi dengan kedua obat tersebut. Efek tamoxifen pada paparan piperasilin Data dari studi DDI pada subjek pria sehat menunjukkan bahwa piperasilin dosis tunggal yang diberikan dengan beberapa dosis tamoxifen menghasilkan paparan yang sebanding dengan piperasilin bila diberikan sendiri. Interaksi obat antara piperasilin dan fulvestrant Data dari studi klinis pada pasien kanker payudara menunjukkan tidak ada interaksi obat yang relevan secara klinis antara kedua obat ketika piperasilin dikombinasikan dengan fulvestrant. Interaksi obat-obat antara piperasilin dan kontrasepsi oral DDI antara piperasilin dan kontrasepsi oral belum diteliti (lihat [Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui]). Studi in vitro dengan protein transpor Berdasarkan data dari studi in vitro, piperasilin diharapkan dapat menghambat transpor yang dimediasi oleh P-glikoprotein (P-gp) dan Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) usus. Oleh karena itu, kombinasi piperasilin dengan substrat P-gp (misalnya digoksin, dabigatran, kolkisin) atau BCRP (misalnya pravastatin, resulvastatin, lorazepam) dapat meningkatkan efek terapeutik dan efek sampingnya. Berdasarkan data dari studi in vitro, piperasilin menghambat penyerapan protein transporter kation organik transporter OCT1 dan oleh karena itu meningkatkan paparan analog substrat protein transporter ini (misalnya, metformin).” tab_8_title=”Farmakokinetik” tab_8_content=”Profil farmakokinetik piperasilin dipelajari pada pasien dengan tumor padat (termasuk kanker payudara stadium lanjut) dan sukarelawan sehat. Penyerapan Piperacillin umumnya mencapai konsentrasi puncaknya (Cmax) antara 6-12 jam setelah pemberian oral. Ketersediaan hayati absolut rata-rata piperasilin setelah pemberian oral 125 mg adalah 46%. Dalam kisaran dosis 25-225 mg, area di bawah kurva (AUC) dan Cmax biasanya meningkat sebanding dengan dosis. Kondisi stabil dicapai dalam 8 hari setelah dosis harian berulang. Akumulasi dapat terjadi dengan rasio akumulasi median 2,4 (kisaran: 1,5-4,2) dengan dosis berulang piperasilin sekali sehari. Efek makanan Penyerapan dan paparan piperasilin sangat rendah pada sekitar 13% populasi yang berpuasa. Pada sebagian kecil populasi ini, pemberian makan meningkatkan paparan piperasilin, tetapi pada sisa populasi, tidak ada efek yang relevan secara klinis dari pemberian makan pada paparan piperasilin. Dibandingkan dengan puasa semalam, AUCinf dan Cmax masing-masing meningkat 21% dan 38% dengan makanan tinggi lemak, 12% dan 27% dengan makanan rendah lemak, dan 13% dan 24% dengan makanan berlemak sedang 1 jam sebelum dan 2 jam setelah pemberian piperacillin. Selain itu, makan secara signifikan mengurangi perbedaan antar dan intra-individu dalam paparan piperasilin. Berdasarkan hasil ini, piperasilin harus dikonsumsi bersama makanan (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]). Distribusi In vitro, piperasilin 85% terikat pada protein plasma manusia tanpa ketergantungan konsentrasi. Secara in vivo, fraksi bebas rata-rata (fu) piperasilin dalam plasma manusia meningkat secara progresif dengan penurunan fungsi hati. Secara in vivo, tidak ada kecenderungan yang signifikan dalam fu rata-rata piperasilin dalam plasma manusia seiring dengan memburuknya fungsi ginjal. Secara in vitro, hepatosit manusia mengambil piperasilin terutama dengan difusi pasif. Piperasilin bukan substrat untuk OATP1B1 atau OATP1B3. Biotransformasi Studi in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa piperasilin dimetabolisme secara ekstensif oleh hepatosit. Setelah dosis oral tunggal [14C] -labelled piperacillin 125 mg pada manusia, jalur metabolisme utama piperacillin adalah sulfonasi dan oksidasi, dan jalur minornya adalah glukosilasi dan asilasi. Obat utama yang terdeteksi dalam sirkulasi darah adalah prototipe piperasilin. Mayoritas diekskresikan sebagai metabolit. Konjugat sulfamat piperasilin adalah komponen utama terkait obat yang ditemukan dalam feses, terhitung 25,8% dari dosis yang diberikan. Studi in vitro menggunakan hepatosit manusia, sitosol hati dan fraksi S9 hati manusia dan enzim sulfotransferase rekombinan (SULT) menunjukkan bahwa enzim yang terutama terlibat dalam metabolisme piperasilin adalah CYP3A dan SULT2A1. Eliminasi Pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut, rata-rata geometris klirens oral semu (CL / F) piperasilin adalah 63 L / jam dan waktu paruh eliminasi plasma rata-rata adalah 28,8 jam. 6 subjek Dosis oral tunggal [14C] piperacillin pada subjek pria sehat pulih 92% (median) dari total dosis radiasi dalam waktu 15 hari; feses (74% dari dosis) adalah rute utama ekskresi dan 17% dosis dipulihkan dalam urin. Pemulihan prototipe piperasilin yang diekskresikan dalam tinja dan urin masing-masing adalah 2% dan 7% dari dosis yang diberikan. Dalam studi in vitro, piperasilin bukan merupakan penghambat CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 dan 2D6, atau penginduksi CYP1A2, 2B6, 2C8 dan 3A4 pada konsentrasi yang relevan secara klinis. Evaluasi in vitro telah menunjukkan bahwa piperasilin adalah penghambat Organic Anion Transporter (OAT)1, OAT3, Organic Cation Transporter (OCT)2, Organic Anion Transporting Polypeptide (OCTP), Organic Anion Transporter (OCTP) dan Organic Cation Transporter (OCTP) pada konsentrasi yang relevan secara klinis. Aktivitas OAT1, OAT3, Organic Cation Transporter (OCT)2, Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 dan Bile Salt Export Pump (BSEP) dihambat secara lemah. Populasi spesifik Usia, jenis kelamin dan berat badan Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi termasuk 183 pasien kanker (50 laki-laki dan 133 perempuan, rentang usia: 22-89 tahun, rentang berat badan: 38-123 kg), jenis kelamin tidak berpengaruh pada paparan piperasilin dan usia serta berat badan tidak memiliki efek yang bermakna secara klinis pada paparan piperasilin. Farmakokinetik piperasilin belum dievaluasi pada populasi pediatrik pada pasien berusia ≤18 tahun. Uji coba farmakokinetik dilakukan pada subjek dengan berbagai tingkat fungsi hati dan data menunjukkan penurunan 17% dalam paparan piperasilin bebas (AUCinf bebas) pada subjek dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh kelas A) dan peningkatan 34% pada subjek dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B) dan berat (Child-Pugh kelas C), masing-masing, dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal. Konsentrasi piperasilin puncak bebas (Cmax) meningkat 7%, 38% dan 72% pada subjek dengan cedera hati ringan, sedang dan berat, masing-masing. Selain itu, berdasarkan analisis farmakokinetik populasi termasuk 183 pasien dengan kanker stadium lanjut, termasuk 40 pasien dengan cedera hati ringan (berdasarkan klasifikasi NCI; bilirubin total ≤ ULN dan AST> ULN, atau bilirubin total>1,0-1,5 × ULN dan tingkat AST apa pun), cedera hati ringan tidak berpengaruh pada farmakokinetik piperasilin. Data dari uji coba farmakokinetik pada subjek dengan berbagai tingkat fungsi ginjal menunjukkan bahwa dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal (CrCl ≥ 90 mL/menit), ringan (60 mL/menit ≤ CrCl <90 mL/menit), sedang (30 mL/menit ≤ CrCl <60 mL/menit) dan berat (CrCl <30 mL/menit) gangguan ginjal tidak berpengaruh pada farmakokinetik piperasilin. ; 30 mL/menit) dengan gangguan ginjal meningkatkan paparan total (AUCinf) terhadap piperasilin masing-masing sebesar 39%, 42%, dan 31%; dan paparan puncak (Cmax) terhadap piperasilin meningkat masing-masing sebesar 17%, 12%, dan 15%. Selain itu, berdasarkan analisis farmakokinetik populasi termasuk 183 pasien dengan kanker stadium lanjut, termasuk 73 dengan gangguan ginjal ringan dan 29 dengan gangguan ginjal sedang, tidak ada efek gangguan ginjal ringan dan sedang pada farmakokinetik piperasilin. Farmakokinetik piperasilin belum diteliti pada pasien yang membutuhkan hemodialisis. Populasi Asia Percobaan farmakokinetik dilakukan pada sukarelawan Jepang yang sehat dan piperacillin AUCinf dan Cmax 30% dan 35% lebih tinggi setelah dosis oral tunggal pada subjek Jepang dibandingkan dengan subjek non-Asia. Namun demikian, hasil ini tidak teramati pada pasien kanker payudara Jepang atau Asia yang menerima beberapa dosis dalam studi lanjutan. Analisis data farmakokinetik kumulatif, keamanan dan efikasi berdasarkan populasi Asia dan non-Asia tidak memerlukan penyesuaian dosis berdasarkan etnis Asia. Populasi Cina Studi A5481019 (n=26) mengevaluasi karakteristik PK piperasilin yang dikombinasikan dengan letrozole pada pasien Cina dengan kanker payudara stadium lanjut pascamenopause ER-positif, HER2-negatif HER2-negatif yang belum pernah menerima terapi antikanker sistemik sebelumnya untuk penyakit lanjut. Profil farmakokinetik piperasilin yang diamati pada pasien Cina dalam penelitian ini konsisten dengan yang diamati pada pasien non-Cina dalam studi PALOMA-2 dan PALOMA-3. Konsentrasi palung pada pasien Cina dalam studi A5481019 konsisten dengan yang diamati dalam studi PALOMA-2 dan tidak memerlukan penyesuaian dosis berdasarkan populasi Cina.” tab_9_title=”Ingredients” tab_9_content=”Bahan utama produk ini adalah piperacillin. Nama kimianya adalah: 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one Rumus struktur kimia: Eksipien: selulosa mikrokristalin, laktosa monohidrat tab_10_title=”Farmakologi dan Toksikologi” tab_10_content=”Farmakologi Piperacillin adalah penghambat cyclin-dependent kinase (CDK) 4 dan 6. Siklin D1 dan CDK4/6 terletak di hilir jalur pensinyalan proliferasi sel. Secara in vitro, ini mengurangi proliferasi sel dalam garis sel kanker payudara oestrogen receptor (ER) -positif dengan menghalangi pergerakan sel dari fase G1 ke fase S. Kombinasi piperasilin dan antagonis estrogen pada garis sel kanker payudara mengurangi fosforilasi protein retinoblastoma (Rb), yang mengarah ke penurunan ekspresi E2F dan pensinyalannya, menghasilkan penghambatan pertumbuhan yang lebih kuat daripada obat saja. Kombinasi piperasilin dan antagonis estrogen dalam garis sel kanker payudara ER-positif menghasilkan peningkatan penuaan sel dibandingkan dengan masing-masing obat saja, efek yang berlangsung hingga 6 hari setelah penarikan piperasilin, tetapi menghasilkan penuaan sel yang lebih besar ketika pengobatan anti-estrogen berlanjut. Studi in vivo pada model xenograft kanker payudara ER-positif manusia telah menunjukkan bahwa kombinasi piperasilin dan letrozol menghasilkan penghambatan yang lebih kuat terhadap fosforilasi Rb, pensinyalan hilir dan pertumbuhan tumor daripada masing-masing obat saja. Pemberian piperasilin secara in vitro pada sel mononuklear sumsum tulang manusia, dengan atau tanpa pengobatan anti-estrogen, tidak mengakibatkan penuaan sel, dan proliferasi sel dilanjutkan setelah piperasilin dihilangkan. Studi toksikologi Toksisitas umum: Efek kardiovaskular (QTc berkepanjangan, penurunan denyut jantung, interval RR yang berkepanjangan, dan peningkatan tekanan darah sistolik) terlihat dalam studi telemetri anjing pada dosis lebih dari 4 kali paparan klinis manusia (Cmax). Dalam uji toksisitas pemberian berulang selama 27 minggu pada tikus yang belum dewasa pada fase awal tes, perubahan metabolisme glukosa (glukosa urin, hiperglikemia, penurunan insulin) yang terkait dengan perubahan pada pankreas (pembentukan vakuola sel islet), mata (katarak, degenerasi lensa), ginjal (pembentukan vakuola tubular, nefropati progresif kronis) dan jaringan adiposa (atrofi) diamati pada dosis piperacillin yang diberikan secara oral pada Fenomena ini paling sering terjadi pada tikus jantan yang diberikan secara oral pada dosis ≥30 mg/kg/hari (AUC sekitar 11 kali paparan manusia dewasa pada dosis yang direkomendasikan secara klinis). Beberapa efek samping ini (glukosa urin / hiperglikemia, vakuolasi sel pulau kecil dan vakuolasi tubular ginjal) lebih jarang terjadi dan tidak terlalu parah dalam uji toksisitas dosis berulang selama 15 minggu pada tikus yang belum dewasa. Tidak ada perubahan dalam metabolisme glukosa atau perubahan pada jaringan pankreas, okular, ginjal atau adiposa yang terlihat dalam uji toksisitas dosis berulang 27 minggu pada tikus dewasa pada awal tes, atau dalam uji toksisitas dosis berulang 39 minggu pada anjing. Toksisitas gigi yang tidak terkait dengan metabolisme glukosa yang berubah terlihat pada tikus. Piperasilin yang diberikan pada 100 mg/kg selama 27 minggu (AUC sekitar 15 kali paparan manusia dewasa pada dosis yang direkomendasikan secara klinis) mengakibatkan pertumbuhan gigi seri yang abnormal (perubahan warna, degenerasi sel enamel/gangrene, infiltrasi sel mononuklear) pada tikus. Genotoksisitas: Hasil negatif dalam uji piperasilin Ames dan uji penyimpangan kromosom limfosit manusia in vitro, hasil positif dalam uji sel ovarium hamster Cina secara in vitro dan uji mikronukleus uji sumsum tulang tikus jantan. Toksisitas reproduksi: Dalam uji kesuburan tikus betina, tidak ada efek pada perkawinan atau kesuburan yang diamati dengan piperasilin pada dosis hingga 300 mg / kg / hari (AUC sekitar 4 kali paparan klinis manusia). Dalam uji toksisitas dosis berulang pada tikus dan anjing, tidak ada efek buruk pada organ reproduksi betina yang diamati pada dosis hingga 300 mg / kg / hari pada tikus dan 3 mg / kg / hari pada anjing (AUC kira-kira 6 kali paparan manusia yang direkomendasikan secara klinis dan sebanding dengan paparan manusia, masing-masing). Efek merugikan pada sistem reproduksi dan kesuburan pria terlihat dalam uji toksisitas dosis berulang pada tikus dan anjing, dan dalam uji kesuburan pria pada tikus. Dalam uji toksisitas dosis berulang, penurunan terkait dosis pada berat organ testis, epididimis, prostat, dan vesikula seminalis, atrofi atau degenerasi, pengurangan sperma, fragmentasi sel tubular, dan penurunan sekresi terlihat pada tikus dan anjing yang diberi ≥30 mg / kg / hari dan ≥0,2 mg / kg / hari (AUCs masing-masing ≥10 dan ≥0,1 kali paparan yang direkomendasikan secara klinis untuk manusia). Efek-efek ini pada organ reproduksi jantan tikus dan anjing sebagian dapat dibalik setelah periode penarikan selama 4 dan 12 minggu. Dalam uji kesuburan tikus jantan dan toksisitas perkembangan embrio awal, tidak ada efek pada sanggama yang diamati pada dosis 100 mg / kg / hari piperacillin (mengekstrapolasi AUC menjadi sekitar 20 kali paparan manusia yang direkomendasikan secara klinis), tetapi sedikit penurunan kesuburan diamati, sebagaimana dibuktikan oleh motilitas dan kepadatan sperma yang lebih rendah. Pada tikus betina, pemberian piperasilin secara oral dari 15 hari sebelum kawin hingga hari ke-7 masa kehamilan tidak mengakibatkan embriotoksisitas pada dosis hingga 300 mg/kg/hari (paparan sistemik ibu kira-kira 4 kali paparan yang direkomendasikan secara klinis pada manusia) dalam uji toksisitas kesuburan dan perkembangan embrio awal. Dalam uji perkembangan embrio-janin tikus dan kelinci, piperasilin diberikan secara oral hingga 300 mg / kg / hari dan 20 mg / kg / hari selama fase organogenesis pada hewan bunting, masing-masing, dan menyebabkan toksisitas janin pada tikus dengan dosis toksik ibu 300 mg / kg / hari, mengakibatkan penurunan berat badan janin dan peningkatan kejadian variasi kerangka pada dosis ≥100 mg / kg / hari (peningkatan kejadian tulang rusuk pada vertebra serviks ketujuh). (peningkatan insiden rusuk pada vertebra servikal ketujuh). Pada kelinci, kejadian variasi kerangka (termasuk tulang jari kaki kecil dari kaki depan) meningkat pada dosis toksisitas maternal 20 mg / kg / hari. Paparan sistemik maternal (AUC) pada 300 mg/kg/hari pada tikus dan 20 mg/kg/hari pada kelinci masing-masing sekitar 4 dan 9 kali paparan manusia pada dosis yang direkomendasikan secara klinis. Dalam literatur, tikus knockout ganda CDK4/6 telah dilaporkan mati karena anemia parah selama perkembangan janin akhir (hari ke 14,5 masa gestasi hingga kelahiran). Namun, karena perbedaan dalam tingkat penghambatan target, data dari tikus knockout mungkin tidak dapat memprediksi efek pada manusia. Karsinogenisitas: Tidak ada uji karsinogenisitas yang telah dilakukan.”] [/otw_shortcode_tabslayout]