Tanggal persetujuan.
Petunjuk Kapsul Pipercillin
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Kapsul Piperisil
Nama dagang: IBRANCE ® / IBRANCE ®
Nama bahasa Inggris: Palbociclib Capsules
Hanyu Pinyin: Paiboxili Jiaonang
Bahan-bahan
Bahan utama produk ini adalah piperacillin
Nama kimianya adalah.
6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C24H29N7O2
Berat molekul: 447,53
Nama eksipien: selulosa mikrokristalin, laktosa monohidrat, pati natrium karboksimetil, silikon dioksida koloid, magnesium stearat
Properti
Produk ini berbentuk kapsul, yang isinya berupa bubuk putih hingga kuning.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal yang reseptor hormon (HR) positif dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) negatif dan harus digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor aromatase sebagai terapi endokrin awal pada pasien wanita pascamenopause.
[Spesifikasi].
(1) 75 mg; (2) 100 mg; (3) 125 mg
Dosis]
Pengobatan dengan produk ini harus dimulai dan diawasi oleh dokter yang berpengalaman dalam penggunaan obat antikanker.
Dosis yang Dianjurkan
Dosis piperasilin yang direkomendasikan adalah 125 mg sekali sehari selama 21 hari, diikuti dengan penghentian selama 7 hari (rejimen dosis 3/1), untuk siklus pengobatan 28 hari. Pengobatan harus dilanjutkan kecuali jika pasien tidak lagi memiliki manfaat klinis atau mengembangkan toksisitas yang tidak dapat diterima.
Ketika digunakan dalam kombinasi dengan letrozole, dosis letrozole yang direkomendasikan adalah 2,5 mg secara oral sekali sehari, diminum terus menerus selama siklus pengobatan 28 hari. Silakan merujuk ke instruksi yang disetujui untuk Letrozole untuk detailnya.
Metode administrasi
Lisan. Harus diminum bersama makanan, sebaiknya dengan makan untuk memastikan paparan piperasilin yang konsisten (lihat [Farmakokinetik]). Piperisil tidak boleh dikonsumsi dengan grapefruit atau jus grapefruit (lihat [Interaksi Obat]).
Kapsul Pipercillin harus ditelan utuh (kapsul tidak boleh dikunyah, dihancurkan atau dibuka sebelum ditelan). Kapsul tidak boleh diminum jika rusak, retak atau tidak lengkap.
Pasien harus didorong untuk meminum obat mereka pada waktu yang kurang lebih sama setiap hari. Jika pasien muntah atau melewatkan dosis, dosis tidak boleh dibuat pada hari itu. Dosis berikutnya harus diminum seperti biasa.
Penyesuaian dosis
Disarankan agar dosis piperasilin disesuaikan dengan keamanan dan tolerabilitas individu.
Beberapa reaksi merugikan mungkin memerlukan gangguan sementara/penundaan pemberian dan/atau pengurangan dosis, atau penghentian permanen untuk kontrol, silakan merujuk pada rejimen yang disediakan dalam Tabel 1, 2 dan 3 untuk penyesuaian dosis (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Reaksi Merugikan]).
Tabel 1. Rekomendasi untuk penyesuaian dosis piperasilin jika terjadi reaksi yang merugikan
Tingkat dosis
Dosis
Dosis yang disarankan
125 mg/hari
Pengurangan dosis pertama
100 mg/hari
Dosis kedua yang dikurangi
75 mg/hari*
*Pengobatan akan dihentikan jika diperlukan pengurangan dosis lebih lanjut di bawah 75 mg/hari.
Hitung darah lengkap harus dipantau sebelum memulai terapi piperasilin, pada awal setiap siklus pengobatan, pada hari ke-15 dari 2 siklus pengobatan pertama dan bila diindikasikan secara klinis.
Untuk pasien dengan tingkat keparahan maksimum neutropenia grade 1 atau 2 dalam 6 siklus pertama pengobatan, jumlah darah lengkap harus dipantau setiap 3 bulan, sebelum dimulainya setiap siklus dan bila secara klinis diindikasikan pada siklus berikutnya.
Disarankan agar piperasilin diterima ketika Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥1.000/mm3 dan jumlah trombosit ≥50.000/mm3.
Tabel 2. Penyesuaian dosis dan pemberian piperasilin – toksisitas hematologi
Tingkat CTCAE
Penyesuaian dosis
Level 1 atau 2
Tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Level 3a
Hari ke-1 siklus pengobatan.
Tangguhkan piperasilin sampai sembuh ke tingkat ≤2 dan ulangi pemantauan jumlah darah lengkap dalam 1 minggu. Setelah kembali ke kelas ≤2, mulailah siklus pengobatan berikutnya dengan dosis yang sama.
Hari ke-15 dari 2 siklus pengobatan pertama.
Jika Grade 3 pada Hari ke-15, lanjutkan piperasilin dengan dosis saat ini hingga akhir siklus pengobatan dan ulangi hitung darah lengkap pada Hari ke-22.
Jika Level 4 pada Hari ke-22, lihat Pedoman Penyesuaian Dosis untuk Kejadian Level 4 di bawah ini.
Pertimbangkan pengurangan dosis jika pemulihan dari neutropenia grade 3 berlangsung lama (1 minggu) atau jika kambuh terjadi pada hari ke-1 siklus pengobatan berikutnya.
ANCb grade 3 (<1000 hingga 500/mm3) + demam ≥38,5 ºC dan/atau infeksi
Kapan saja.
Tangguhkan piperasilin sampai kembali ke ≤ grade 2.
Mulai kembali pengobatan pada dosis rendah berikutnya.
Kelas 4a
Kapan saja.
Tangguhkan piperasilin sampai kembali ke ≤ level 2.
Mulai kembali pengobatan pada salah satu dosis yang lebih rendah di bawah ini.
Dinilai menurut CTCAE versi 4.0.
ANC = jumlah neutrofil absolut; CTCAE = Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Merugikan; LLN = batas bawah normal.
a Tabel berlaku untuk semua efek samping hematologi kecuali limfositopenia (kecuali jika disertai dengan kejadian klinis, misalnya infeksi oportunistik)
b ANC: Grade 1: ANC < LLN – 1500/mm3; Grade 2: ANC 1000 – < 1500/mm3; Grade 3: ANC 500 – < 1000/mm3; Grade 4: ANC < 500/mm3.
Tabel 3. Penyesuaian dosis dan pemberian piperasilin – toksisitas non-haematologis
Tingkat CTCAE
Penyesuaian dosis
Level 1 atau 2
Tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Toksisitas non-haematologis tingkat ≥3 (jika menetap setelah pengobatan)
Menahan dosis sampai gejala sembuh.
≤ Kelas 1.
≤ Kelas 2 (jika tidak ada risiko terhadap keselamatan pasien)
Mulai kembali pengobatan pada dosis rendah berikutnya.
Penilaian menurut CTCAE versi 4.0.
CTCAE = Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Merugikan.
Populasi Khusus
Orang yang lebih tua
Tidak diperlukan penyesuaian dosis piperasilin pada pasien berusia ≥65 tahun (lihat [Farmakokinetik]).
Populasi anak
Keamanan dan kemanjuran piperasilin pada pasien anak dan remaja ≤18 tahun belum ditetapkan. Tidak ada data yang tersedia.
Cedera hati
Tidak diperlukan penyesuaian dosis piperasilin pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh kelas A dan B). Dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan cedera hati yang parah (Child-Pugh Kelas C) adalah 75 mg sekali sehari dengan menggunakan rejimen dosis 3/1 (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakokinetik]).
Gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis piperasilin pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang, atau berat (klirens kreatinin [CrCl] ≥15 mL/menit). Data untuk pasien yang membutuhkan hemodialisis tidak cukup untuk memberikan rekomendasi penyesuaian dosis untuk populasi ini (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakokinetik]).
Penyesuaian dosis dalam kombinasi dengan inhibitor kuat CYP3A
Hindari penggunaan inhibitor kuat CYP3A secara bersamaan dan pertimbangkan penggantian dengan obat bersamaan lainnya yang tidak memiliki atau hanya memiliki penghambatan CYP3A yang lemah. Jika pasien harus diberikan bersama dengan inhibitor CYP3A yang kuat, kurangi dosis piperasilin menjadi 75 mg sekali sehari. Jika penghambat kuat dihentikan, tingkatkan dosis piperasilin ke dosis sebelum inisiasi penghambat kuat CYP3A (setelah 3 sampai 5 paruh inhibitor) [lihat [Interaksi Obat] dan [Farmakokinetik]
[Reaksi yang Merugikan].
Instruksi ini menjelaskan reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis yang dinilai mungkin disebabkan oleh piperasilin dan perkiraan kejadiannya. Karena kondisi dalam setiap uji klinis bervariasi, kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam satu uji klinis tidak secara langsung dapat dibandingkan dengan kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis lain dan mungkin tidak mencerminkan kejadian aktual dalam praktik klinis.
Ringkasan karakteristik keselamatan
Profil keamanan piperasilin secara keseluruhan dinilai dari data gabungan dari 872 pasien yang diobati dengan piperasilin dalam kombinasi dengan terapi endokrin (527 dalam kombinasi dengan letrozole dan 345 dalam kombinasi dengan fulvestrant) dalam studi acak kanker payudara stadium lanjut atau metastasis yang positif-HER2 atau HER2-negatif [termasuk studi PALOMA-1 (A5481003), studi PALOMA-2 ( A5481008), Studi PALOMA-3 (A5481023)].
Reaksi merugikan yang paling umum (≥20%) dari setiap tingkat yang dilaporkan oleh pasien yang diobati dengan piperasilin dalam studi klinis adalah neutropenia, infeksi, leukopenia, kelelahan, mual, stomatitis, anemia, alopecia dan diare. Reaksi merugikan yang paling umum (≥2%) pada tingkat ≥3 terhadap piperasilin adalah neutropenia, leukopenia, anemia, kelelahan dan infeksi.
Keamanan piperasilin (125 mg/hari) yang dikombinasikan dengan letrozol (2,5 mg/hari) dievaluasi dalam studi PALOMA-2 dibandingkan dengan plasebo yang dikombinasikan dengan pengobatan letrozol. Durasi median pengobatan adalah 19,8 bulan untuk piperasilin dalam kombinasi dengan letrozole dibandingkan dengan 13,8 bulan untuk plasebo dalam kombinasi dengan letrozole. Pengurangan dosis karena reaksi merugikan dari setiap tingkat terjadi pada 36% pasien yang diobati dengan piperasilin dalam kombinasi dengan letrozole. 43/444 (9,7%) pasien yang diobati dengan piperasilin dalam kombinasi dengan letrozole dan 13/222 (5,9%) pasien yang diobati dengan plasebo dalam kombinasi dengan letrozole mengalami penghentian permanen yang terkait dengan reaksi merugikan. Reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian permanen pada pasien yang diobati dengan piperasilin yang dikombinasikan dengan letrozol termasuk neutropenia (1,1%) dan peningkatan alanin transaminase (0,7%).
Daftar Reaksi yang Merugikan
Tabel 4 melaporkan reaksi merugikan dalam kumpulan data gabungan dari 3 studi acak [Studi PALOMA-1 (A5481003), Studi PALOMA-2 (A5481008), Studi PALOMA-3 (A5481023)]. Durasi median pengobatan piperasilin dalam dataset gabungan adalah 12,7 bulan.
Tabel 5 melaporkan kelainan dalam tes laboratorium dalam kumpulan data gabungan dari tiga studi acak.
Reaksi yang merugikan dicantumkan berdasarkan klasifikasi organ sistem dan frekuensi kejadian. Frekuensi kejadian didefinisikan sebagai: sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100 hingga <1/10) dan sesekali (≥1/1.000 hingga <1/100).
Tabel 4. Reaksi yang merugikan berdasarkan kumpulan data gabungan dari 3 studi acak (N=872)
Klasifikasi organ sistematis
Frekuensi
Istilah yang disukai
Semua tingkatan
n (%)
3 tingkat
n (%)
Level 4
n (%)
Penyakit menular dan infeksius
Sangat umum
Infeksib
477 (54.7)
39 (4.5)
6 (0.7)
Gangguan sistem darah dan limfatik
Sangat umum
Neutropeniac
703 (80.6)
482 (55.3)
88 (10.1)
Leukopeniad
394 (45.2)
228 (26.1)
5 (0.6)
Anemia
241 (27.6)
38 (4.4)
2 (0.2)
Trombositopeniaf
166 (19.0)
14 (1.6)
3 (0.3)
Umum
neutropenia demam
14 (1.6)
10 (1.1)
1 (0.1)
Gangguan metabolisme dan nutrisi sangat umum terjadi
Nafsu makan menurun
138 (15.8)
7 (0.8)
0 (0.0)
Semua jenis gangguan neurologis
Umum
Gangguan Rasa
74 (8.5)
0 (0.0)
0 (0.0)
Gangguan organ mata
umum
penglihatan kabur
38 (4.4)
1 (0.1)
0 (0.0)
Peningkatan robekan
50 (5.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
Mata kering
31 (3.6)
0 (0.0)
0 (0.0)
Penyakit pernapasan, toraks dan mediastinum
Umum
Epistaksis
73 (8.4)
0 (0.0)
0 (0.0)
Gangguan pada sistem gastrointestinal sangat umum terjadi
Stomatitisg
252 (28.9)
6 (0.7)
0 (0.0)
Mual
298 (34.2)
3 (0.3)
0 (0.0)
Diare
214 (24.5)
9 (1.0)
0 (0.0)
Muntah
149 (17.1)
4 (0.5)
0 (0.0)
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Sangat umum
rashh
144 (16.5)
6 (0.7)
0 (0.0)
Rambut rontok
226 (25.9)
N/A
N/A
Umum
kulit kering
82 (9.4)
0 (0.0)
0 (0.0)
Penyakit sistemik dan berbagai kondisi di tempat pemberian
Sangat umum
kelelahan
342 (39.2)
20 (2.3)
2 (0.2)
kelelahan
112 (12.8)
12 (1.4)
0 (0.0)
Demam
108 (12.4)
1 (0.1)
0 (0.0)
Berbagai tes
Umum
ALT meningkat
70 (8.0)
15 (1.7)
1 (0.1)
AST meningkat
75 (8.6)
22 (2.5)
0 (0.0)
ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; N/n = jumlah pasien; N/A = tidak berlaku.
Istilah Pilihan (PT) dicantumkan menurut MedDRA 17.1.
b Infeksi mencakup semua PT dalam bagian Infeksi Klasifikasi Organ Sistemik dan Penyakit Menular.
c Neutropenia mencakup PT berikut: neutropenia, jumlah neutrofil yang berkurang.
d Leukopenia mencakup PT berikut: leukopenia, berkurangnya jumlah sel darah putih.
e Anemia meliputi PT berikut: anemia, berkurangnya hemoglobin, berkurangnya hematokrit.
f Trombositopenia mencakup PT berikut: trombositopenia, berkurangnya jumlah trombosit.
g Stomatitis meliputi PT berikut: mukositis mulut aphthous, labirinitis, radang lidah, nyeri lidah, sariawan, radang mukosa, nyeri mulut, ketidaknyamanan orofaringeal, nyeri orofaringeal, mukositis oral.
h Ruam termasuk PT berikut: ruam, ruam makulopapular, ruam pruritik, ruam eritematosa, ruam papulopapular, dermatitis, dermatitis akneiformis, ruam makulopapular toksik.
Tabel 5. Kelainan pada tes laboratorium berdasarkan kumpulan data gabungan dari 3 studi acak (N=872)
Piperasilin + Letrozole/Fulvestrant
Kelompok kontrol*
Kelainan tes laboratorium
Semua tingkatan
%
Kelas 3
% Kelas 4
Kelas 4
%
Semua tingkatan
%
Level 3
%
Level 4
%
Pengurangan WBC
97.2
39.6
0.9
25.5
0.2
0.2
Neutropenia
95.5
55.9
10.4
17.2
1.1
0.6
Anemia
78.6
4.8
N/A
40.5
2.2
N/A
Trombositopenia
62.6
1.6
0.6
12.7
0.2
0.0
Peningkatan AST
48.4
3.3
0.0
40.8
1.9
0.0
Peningkatan ALT
40.8
2.2
0.1
31.1
0.2
0.0
WBC – sel darah putih; AST – aspartat aminotransferase; ALT – alanine aminotransferase; N – jumlah pasien; N/A – tidak berlaku.
Catatan: Temuan laboratorium dinilai menurut tingkat keparahan NCI CTCAE versi 4.0.
* Letrozole atau fulvestrant
Dua ratus pasien asal Asia dimasukkan dalam studi PALOMA-2 dan PALOMA-3. Kejadian neutropenia grade 3 atau 4 dan leukopenia dilaporkan lebih tinggi pada pasien Asia yang menerima piperasilin daripada pasien non-Asia, dan akibatnya interupsi dosis, pengurangan dosis, dan penundaan siklus terjadi sedikit lebih sering pada pasien Asia daripada pasien non-Asia, meskipun keamanan secara keseluruhan dikontrol oleh penyesuaian dosis yang ditentukan rejimen dan pasien Asia memiliki durasi pengobatan median yang sama dengan pasien non-Asia. Berdasarkan analisis kumulatif data yang tersedia tentang paparan dosis, keamanan dan kemanjuran piperasilin, adalah tepat untuk menggunakan 125 mg sekali sehari sebagai dosis awal untuk pasien Asia. Dosis piperasilin perlu disesuaikan dengan keamanan dan tolerabilitas masing-masing pasien dan sesuai dengan instruksi.
Deskripsi reaksi merugikan yang spesifik
Secara keseluruhan, 703 (80,6%) pasien yang diobati dengan piperasilin terlepas dari rejimen kombinasi melaporkan adanya tingkat neutropenia dalam 3 studi acak, di mana 482 (55,3%) dan 88 (10,1%) pasien melaporkan neutropenia tingkat 3 dan 4, masing-masing (lihat Tabel 4).
Waktu median untuk neutropenia pertama dari setiap tingkat dalam 3 studi klinis acak adalah 15 hari (12-700 hari) dan durasi median neutropenia tingkat ≥3 adalah 7 hari.
Neutropenia demam dilaporkan pada 0,9% pasien yang menerima piperasilin yang dikombinasikan dengan fulvestrant dan 2,1% pasien yang menerima piperasilin yang dikombinasikan dengan letrozol.
Dalam studi klinis secara keseluruhan, sekitar 2% pasien yang diobati dengan piperasilin telah melaporkan neutropenia demam.
[Kontraindikasi].
Kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bawah [Bahan] di bagian tersebut.
Produk yang mengandung St John’s Wort dilarang (lihat [Interaksi Substitusi Obat]).
[Tindakan pencegahan].
Wanita Premenopause/Perimenopause
Karena mekanisme kerja inhibitor aromatase, wanita premenopause/permenopause yang menerima piperasilin dalam kombinasi dengan inhibitor aromatase harus menjalani ovariektomi atau menggunakan agonis Luteinizing Hormone Releasing Hormone (LHRH) untuk menekan fungsi ovarium. Dalam studi piperacillin yang dikombinasikan dengan fulvestrant pada wanita premenopause/perimenopause, piperacillin hanya digunakan dalam kombinasi dengan agonis LHRH.
Penyakit visceral kritis (metastasis)
Kemanjuran dan keamanan piperasilin belum diteliti pada pasien dengan penyakit visceral kritis (metastasis) (lihat [Uji Klinis]).
Toksisitas hematologi
Neutropenia adalah efek samping yang paling sering dilaporkan dalam studi klinis, dengan neutropenia demam telah dilaporkan pada sekitar 2% pasien yang diobati dengan piperasilin dalam studi klinis dan satu kematian akibat sepsis neutropenik dilaporkan. Hitung darah lengkap harus dipantau sebelum dimulainya terapi piperasilin, pada awal setiap siklus, pada hari ke-15 dari dua siklus pertama dan bila diindikasikan secara klinis. Pada pasien dengan neutropenia tingkat 3 atau 4, dianjurkan untuk menghentikan dosis, pengurangan dosis atau penundaan dimulainya siklus pengobatan dan pemantauan ketat. (Lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI] dan [REAKSI ADVERSE]). Dokter harus menyarankan pasien untuk segera melaporkan kejadian demam apa pun.
Infeksi
Karena sifat mielosupresif piperasilin, piperasilin dapat mempengaruhi pasien terhadap infeksi.
Beberapa studi acak telah melaporkan tingkat infeksi yang lebih tinggi pada kelompok piperasilin daripada kelompok kontrol masing-masing. Infeksi tingkat 3 dan 4 terjadi pada 4,5% dan 0,7% pasien yang diobati dengan kombinasi piperasilin, masing-masing (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Pasien harus dipantau untuk mengetahui tanda dan gejala infeksi dan diobati jika sesuai (lihat [DOSIS]).
Pasien harus segera melaporkan setiap tanda atau gejala myelosupresi atau infeksi, seperti demam, menggigil, pusing, sesak napas, kelemahan atau peningkatan kecenderungan perdarahan dan/atau memar.
Cedera hati
Piperasilin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan cedera hati sedang atau berat dan dipantau secara ketat untuk mengetahui tanda-tanda toksisitas (lihat [DOSIS] dan [FARMAKOLOGI]).
Cedera Ginjal
Piperacil harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan cedera ginjal sedang atau berat dan dipantau secara ketat untuk tanda-tanda toksisitas (lihat [Dosis] dan [Farmakokinetik]).
Terapi kombinasi dengan inhibitor atau induser CYP3A4
Penghambat CYP3A4 yang kuat dapat menyebabkan peningkatan toksisitas (lihat [Interaksi Obat]). Kombinasi dengan inhibitor CYP3A yang kuat harus dihindari selama pengobatan dengan piperasilin. Penggunaan bersamaan hanya boleh dipertimbangkan setelah penilaian yang cermat terhadap potensi manfaat dan risiko. Jika penggunaan bersamaan dengan inhibitor CYP3A yang kuat tidak dapat dihindari, dosis piperasilin harus dikurangi menjadi 75 mg sekali sehari. Ketika menghentikan inhibitor kuat, dosis piperasilin (setelah 3-5 paruh inhibitor) harus ditingkatkan ke dosis sebelum memulai inhibitor CYP3A kuat (lihat [Interaksi Obat]).
Penggunaan bersamaan dengan penginduksi CYP3A dapat mengakibatkan berkurangnya paparan piperasilin, sehingga ada risiko kurangnya kemanjuran. Oleh karena itu, kombinasi piperasilin dengan penginduksi CYP3A4 yang kuat harus dihindari. Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila piperasilin digunakan bersamaan dengan penginduksi CYP3A yang cukup kuat (lihat [Interaksi Obat]).
Wanita yang berpotensi melahirkan anak atau pasangannya
Wanita yang berpotensi melahirkan anak atau pasangan prianya harus menggunakan metode kontrasepsi yang sangat efektif selama pengobatan dengan piperasilin (lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
Laktosa
Piperisil mengandung laktosa. Piperisil tidak boleh diberikan kepada pasien dengan kelainan genetik langka seperti intoleransi galaktosa, defisiensi laktase Lapp atau gangguan malabsorpsi glukosa-galaktosa.
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Efek piperasilin pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin sangat minim. Namun, piperasilin dapat menyebabkan kelelahan dan pasien harus berhati-hati saat mengemudi atau mengoperasikan mesin.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
Wanita yang berpotensi melahirkan anak/kontrasepsi
Wanita yang berpotensi melahirkan anak atau pasangan prianya yang diobati dengan obat ini harus menggunakan kontrasepsi yang memadai (misalnya, kontrasepsi penghalang ganda) selama pengobatan dan setidaknya selama 3 minggu (wanita) atau 14 minggu (pria) setelah selesai pengobatan, masing-masing (lihat [Efek Terkait Obat]).
Kehamilan
Tidak ada atau terbatasnya data tentang penggunaan piperasilin pada wanita hamil. Penelitian pada hewan menunjukkan piperasilin bersifat toksik secara reproduktif (lihat [Farmakologi Toksikologi]). Piperisil tidak dianjurkan untuk digunakan pada wanita hamil dan wanita yang berpotensi melahirkan anak yang tidak menggunakan kontrasepsi.
Laktasi
Penelitian belum dilakukan pada manusia atau hewan untuk mengevaluasi efek piperasilin pada laktasi, keberadaannya dalam ASI atau efeknya pada bayi yang disusui. Tidak diketahui apakah piperasilin disekresikan ke dalam ASI manusia. Pasien yang diobati dengan piperasilin tidak boleh menyusui.
Kesuburan
Dalam studi toksisitas reproduksi non-klinis, tidak ada efek pada siklus estrus (betina) atau pada perkawinan dan kesuburan (jantan dan betina) yang diamati pada tikus. Data klinis mengenai efek pada kesuburan manusia tidak tersedia. Berdasarkan perubahan pada organ reproduksi pria dalam studi keamanan non-klinis (degenerasi varikokel testis, berkurangnya spermatozoa dalam epididimis, berkurangnya viabilitas dan densitas sperma, dan berkurangnya sekresi prostat), pengobatan piperasilin dapat mengganggu kesuburan pria (lihat [Farmakologi Toksikologi]). Oleh karena itu, pria harus mempertimbangkan untuk mengawetkan air mani sebelum memulai pengobatan piperasilin.
Penggunaan anak]
Keamanan dan kemanjuran piperasilin pada pasien anak dan remaja berusia 18 tahun ke bawah belum ditetapkan. Tidak ada data yang relevan yang tersedia.
Penggunaan geriatri
Dari 444 pasien yang diobati dengan piperasilin dalam studi PALOMA-2, 181 (41%) berusia ≥65 tahun dan 48 (11%) berusia ≥75 tahun. Tidak ada perbedaan dalam keamanan atau kemanjuran piperasilin yang ditemukan antara pasien-pasien ini dan pasien-pasien yang lebih muda, dan tidak ada penyesuaian dosis piperasilin yang diperlukan pada pasien berusia 65 tahun ke atas (lihat [Farmakokinetik]).
Interaksi Obat]
Piperacil terutama dimetabolisme oleh CYP3A dan enzim sulfotransferase (SULT) SULT2A1. Secara in vivo, piperasilin adalah inhibitor CYP3A yang bergantung pada waktu yang lemah.
Pengaruh obat lain pada farmakokinetik piperasilin
Efek dari inhibitor CYP3A
Pemberian bersamaan beberapa dosis 200 mg itrakonazol 200 mg dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin meningkatkan paparan sistemik (AUCinf) dan konsentrasi puncak (Cmax) piperasilin masing-masing sekitar 87% dan 34%, relatif terhadap dosis tunggal 125 mg piperasilin yang diberikan sendiri.
Kombinasi dengan inhibitor CYP3A yang kuat, termasuk tetapi tidak terbatas pada: klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, saquinavir, telaprevir, telithromisin, vorikonazol dan jeruk bali atau jus jeruk bali harus dihindari (lihat [DOSIS] dan [PRECAUTIONS]).
Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila dikombinasikan dengan inhibitor CYP3A ringan dan sedang.
Efek dari penginduksi CYP3A
Pemberian bersamaan beberapa dosis 600 mg rifampisin dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin mengurangi piperasilin AUCinf dan Cmax masing-masing sekitar 85% dan 70%, relatif terhadap dosis tunggal 125 mg piperasilin yang diberikan sendiri.
Kombinasi dengan penginduksi CYP3A yang kuat, termasuk tetapi tidak terbatas pada: karbamazepin, enzalutamida, fenitoin, rifampisin, dan St. John’s Wort harus dihindari (lihat [Kontraindikasi] dan [Perhatian]).
Pemberian bersamaan beberapa dosis harian 400 mg modafinil (penginduksi CYP3A kerja sedang) dengan dosis tunggal 125 mg piperasilin mengurangi piperasilin AUCinf dan Cmax masing-masing sekitar 32% dan 11%, relatif terhadap dosis tunggal 125 mg piperasilin yang diberikan sendiri. Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila dikombinasikan dengan penginduksi CYP3A yang cukup kuat (lihat [Perhatian]).
Efek antasida
Pemberian bersamaan beberapa dosis penghambat pompa proton (PPI) rabeprazol dengan dosis tunggal piperasilin 125 mg setelah makan (asupan makanan berlemak sedang) mengurangi piperasilin Cmax sebesar 41% dibandingkan dengan dosis tunggal piperasilin 125 mg saja, tetapi memiliki efek terbatas pada AUCinf (pengurangan 13%).
Ketika beberapa dosis penghambat pompa proton (PPI) rabeprazol diberikan bersamaan dengan dosis tunggal piperasilin 125 mg dalam kondisi puasa, piperasilin AUCinf dan Cmax masing-masing berkurang 62% dan 80%. Oleh karena itu, piperasilin harus diminum bersama makanan, sebaiknya dengan makanan (lihat [DOSIS] dan [FARMAKOLOGI]).
Mengingat bahwa antagonis reseptor H2 dan antasida topikal memiliki efek yang lebih kecil pada pH intragastrik daripada PPI, tidak ada efek yang relevan secara klinis dari antagonis reseptor H2 atau antasida topikal pada paparan piperasilin yang diharapkan ketika piperasilin dikonsumsi bersama makanan.
Pengaruh piperasilin pada farmakokinetik obat lain
Piperacillin adalah inhibitor CYP3A yang bergantung pada waktu yang lemah setelah kondisi mapan dicapai dengan 125 mg yang diberikan setiap hari. Ketika beberapa dosis piperasilin diberikan bersamaan dengan midazolam, nilai AUCinf dan Cmax midazolam meningkat masing-masing sebesar 61% dan 37%, dibandingkan dengan midazolam saja.
Substrat CYP3A4 yang sensitif untuk pengobatan stenosis indeks (misalnya, alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozide, quinidine, sirolimus, dan tacrolimus) mungkin memerlukan pengurangan dosis bila diberikan bersamaan dengan piperacillin karena piperacillin meningkatkan eksposurnya.
Interaksi obat antara piperasilin dan letrozol
Data dari bagian evaluasi Drug-Drug Interaction (DDI) dari studi klinis pada pasien kanker payudara menunjukkan tidak ada interaksi obat-obat antara piperacillin dan letrozole ketika digunakan dalam kombinasi.
Pengaruh Tamoxifen pada Paparan Pipercillin
Data dari studi DDI pada subjek pria sehat menunjukkan bahwa piperasilin dosis tunggal yang diberikan bersamaan dengan beberapa dosis tamoxifen menghasilkan eksposur yang sebanding dengan piperasilin bila diberikan sendiri.
Interaksi obat antara piperasilin dan fulvestrant
Data dari studi klinis pada pasien kanker payudara menunjukkan tidak ada interaksi obat yang relevan secara klinis antara piperasilin dan fulvestrant ketika kedua obat diberikan dalam kombinasi.
Interaksi obat antara piperasilin dan kontrasepsi oral
DDI antara piperasilin dan kontrasepsi oral belum diteliti (lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
Studi in vitro dengan protein transporter
Berdasarkan data dari studi in vitro, piperasilin diharapkan dapat menghambat transportasi yang dimediasi oleh P-glikoprotein usus (P-gp) dan Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Oleh karena itu, kombinasi piperasilin dengan substrat P-gp (misalnya, digoksin, dabigatran, kolkisin) atau BCRP (misalnya, pravastatin, resulvastatin, lorazepam) dapat meningkatkan efek terapeutik dan efek sampingnya.
Berdasarkan data in vitro, piperasilin menghambat penyerapan protein transporter kation organik transporter protein OCT1 dan oleh karena itu dapat meningkatkan paparan analog substrat protein transporter ini (misalnya, metformin).
Overdosis obat]
Tidak ada obat penawar khusus untuk piperasilin. Jika piperasilin overdosis, toksisitas gastrointestinal (misalnya mual, muntah) dan hematologis (misalnya neutropenia) dapat terjadi dan terapi suportif umum harus diberikan.
Uji klinis]
Studi fase III acak PALOMA-2: piperacillin dalam kombinasi dengan letrozole sebagai terapi endokrin awal pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis yang reseptor estrogen (ER) -positif dan HER2-negatif
Sebuah studi multisenter internasional acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran piperasilin dalam kombinasi dengan letrozole dan letrozole dalam kombinasi dengan plasebo pada pasien ER-positif, HER2-negatif dengan kanker payudara stadium lanjut lokal yang tidak dapat disembuhkan dengan reseksi bedah atau radioterapi atau pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut yang sebelumnya belum menerima terapi sistemik yang menargetkan metastasis.
Sebanyak 666 wanita pascamenopause secara acak dialokasikan dalam rasio 2:1 untuk kelompok piperacillin + letrozole atau plasebo + letrozole dan dikelompokkan berdasarkan lokasi penyakit (visceral, non-visceral), interval bebas penyakit sejak selesainya terapi ajuvan (neo) hingga kekambuhan penyakit (neo-metastasis, £12 bulan, >12 bulan), dan jenis terapi antitumor ajuvan (neo) sebelumnya (terapi hormon sebelumnya, tidak ada terapi hormon sebelumnya) Stratifikasi. Pasien dengan metastasis viseral lanjut, simtomatik, dengan komplikasi yang berpotensi mengancam jiwa dalam jangka pendek (termasuk efusi besar yang tidak terkontrol [efusi pleura, cairan perikardial, efusi peritoneal], limfangitis paru, dan keterlibatan hati lebih dari 50%) dikeluarkan dari penelitian ini.
Pasien terus menerima pengobatan yang dialokasikan sampai perkembangan penyakit objektif, gejala memburuk, toksisitas yang tidak dapat diterima, kematian atau penarikan persetujuan, mana yang terjadi lebih dulu. Perlakuan silang antara kelompok perlakuan tidak diizinkan.
Demografi dasar serta karakteristik prognostik pasien sebanding antara kelompok piperasilin + letrozol dan kelompok plasebo + letrozol. Usia rata-rata pasien yang terdaftar dalam penelitian ini adalah 62 tahun (kisaran: 28-89 tahun), sebagian besar pasien adalah Kaukasia (78%) dan sebagian besar pasien memiliki status fisik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 atau 1 (98%). Sebelum diagnosis kanker payudara stadium lanjut, 48,3% pasien telah menerima kemoterapi dan 56,3% telah menerima terapi anti-hormonal, dan 37,2% tidak menerima terapi sistemik sebelumnya. Sebagian besar pasien (97,4%) memiliki lesi metastasis pada awal, dengan 23,6% hanya memiliki metastasis tulang dan 49,2% memiliki metastasis viseral.
Titik akhir utama dari penelitian ini adalah Progression-Free Survival (PFS) sebagaimana dinilai oleh para peneliti menurut Kriteria Evaluasi Respons pada Tumor Padat (RECIST) v1.1. Titik akhir kemanjuran sekunder meliputi Tingkat Respons Objektif (ORR), Respons Manfaat Klinis (CBR), keamanan dan perubahan Kualitas Hidup (QoL).
Studi ini memenuhi titik akhir utamanya. Median PFS adalah 24,8 bulan (95% CI: 22,1, NE) dan 14,5 bulan (95% CI: 12,9, 17,1) untuk pasien dalam kelompok piperacillin + letrozole dibandingkan kelompok plasebo + letrozole, masing-masing. Rasio Bahaya (HR) adalah 0,576 (95% CI: 0,46, 0,72), dengan nilai p-value uji log-rank stratifikasi satu sisi <0,000001.
Data efikasi dari studi PALOMA-2 dirangkum dalam Tabel 6 dan kurva Kaplan-Meier untuk PFS ditunjukkan pada Gambar 1.
Tabel 6. Hasil efikasi dari studi PALOMA 2 (populasi intention-to-treat)
Batas waktu 26 Februari 2016
Piperasilin
+ Letrozole
(N=444)
plasebo
+ Letrozole
(N=222)
Kelangsungan hidup bebas perkembangan
Penilaian peneliti, jumlah kejadian (%)
194 (43.7%)
137 (61.7%)
Median [jumlah bulan (95% CI)
24,8 (22,1, NE)
14.5 (12.9, 17.1)
Rasio risiko (95% CI) dan nilai-p satu sisi
0.576 (0.46, 0.72), p<0.000001
Tinjauan pencitraan independen, jumlah kejadian (%)
152 (34.2%)
96 (43.2%)
Median [jumlah bulan (95% CI)
30,5 (27,4, NE)
19.3 (16.4, 30.6)
Rasio risiko (95% CI) dan nilai-p satu sisi
0.653 (0.505, 0.84), p=0.000532
Titik akhir efikasi sekunder (dinilai oleh penyelidik)
ORR [% (95% CI)
46.4 (41.7, 51.2)
38.3 (31.9, 45.0)
ORR (penyakit yang dapat diukur) [% (95% CI)
60.7 (55.2, 65.9)
49.1 (41.4, 56.9)
CBR [% (95% CI)
85.8 (82.2, 88.9)
71.2 (64.7, 77.0)
N = jumlah pasien; CI = interval kepercayaan; NE = tidak dapat diperkirakan; ORR = tingkat remisi obyektif; CBR = remisi manfaat klinis.
Hasil titik akhir sekunder didasarkan pada remisi yang dikonfirmasi dan tidak dikonfirmasi menurut RECIST 1.1.
Gambar 1. Kurva Kaplan-Meier untuk studi PALOMA-2 – kelangsungan hidup bebas perkembangan (dinilai oleh penyelidik, populasi niat-untuk-perlakukan)
PAL + LET
PCB + LET
Jumlah pasien yang berisiko
Waktu (bulan)
Piperasilin + Letrozol
Plasebo + Letrozole
PAL = piperasilin; LET = letrozole; PCB = plasebo.
Serangkaian analisis PFS subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya dilakukan untuk memeriksa konsistensi internal efek pengobatan berdasarkan faktor prognostik dan karakteristik awal. Penurunan risiko perkembangan penyakit atau kematian diamati pada kelompok piperasilin + letrozol pada semua subkelompok pasien individu (ditentukan oleh faktor stratifikasi serta karakteristik awal). Hasil ini signifikan pada pasien dengan metastasis viseral (HR = 0,67 [95% CI: 0,50, 0,89], mPFS 19,2 bulan versus 12,9 bulan), atau pada pasien tanpa metastasis viseral (HR = 0,48 [95% CI: 0,34, 0,67], mPFS tidak tercapai [NR] versus 16,8 bulan), atau pada pasien dengan metastasis tulang saja (HR = 0,48 [95% CI: 0,34, 0,67], mPFS tidak tercapai [NR] versus 16,8 bulan). (HR = 0,36 [95% CI: 0,22, 0,59], mPFS NR vs 11,2 bulan), atau pasien tanpa metastasis tulang saja (HR = 0,65 [95% CI: 0,51, 0,84], mPFS 22,2 bulan vs 14,5 bulan). Demikian pula, penurunan risiko perkembangan penyakit atau kematian diamati dengan piperasilin + letrozol pada 512 pasien dengan ekspresi protein Rb tumor positif oleh imunohistokimia (IHC) (HR = 0,531 [95% CI: 0,42, 0,68], mPFS 24,2 vs 13,7 bulan). mPFS adalah 24,2 bulan versus 13,7 bulan). Pada 51 pasien dengan hasil IHC negatif untuk ekspresi protein Rb tumor, meskipun tidak signifikan secara statistik, piperasilin yang dikombinasikan dengan letrozol dikaitkan dengan penurunan risiko perkembangan penyakit atau kematian (HR = 0,675 [95% CI: 0,31, 1,48], mPFS NR versus 18,5 bulan).
Indikator efikasi lainnya (ORR dan TTR) yang dinilai pada subkelompok pasien dengan atau tanpa metastasis viseral ditunjukkan pada Tabel 7.
Tabel 7. Hasil efikasi untuk metastasis viseral dan non-viseral dalam studi PALOMA-2 (populasi intention-to-treat)
Metastasis viseral
Metastasis non-viseral
piperasilin
+ letrozole
(N=214)
plasebo
+ Letrozole
(N=110)
Piperasilin
+ Letrozole
(N=230)
Plasebo
+ Letrozole
(N=112)
ORR* [%(95% CI)
58.9
(52.0, 65.5)
45.5
(35.9, 55.2)
34.8
(28.6, 41.3)
31.3
(22.8, 40.7)
TTR, median [jumlah bulan (kisaran)
5.4
(2.0, 19.5)
4.1
(2.6, 16.6)
2.9
(2.1, 27.8)
5.5
(2.6, 22.3)
N = jumlah pasien; CI = interval kepercayaan; ORR = tingkat remisi obyektif, berdasarkan remisi yang dikonfirmasi dan tidak dikonfirmasi menurut RECIST 1.1; TTR = waktu untuk remisi tumor pertama.
[Farmakologi dan Toksikologi].
Efek farmakologis
Piperasilin adalah inhibitor siklus sel protein-dependent kinases (CDK) 4 dan 6. Siklus protein D1 dan CDK4/6 terletak di hilir jalur pensinyalan proliferasi sel. Secara in vitro, ini mengurangi proliferasi sel dalam garis sel kanker payudara oestrogen receptor (ER) -positif dengan menghalangi pergerakan sel dari fase G1 ke fase S. Kombinasi piperasilin dan antagonis estrogen pada garis sel kanker payudara mengurangi fosforilasi protein retinoblastoma (Rb), yang mengarah ke penurunan ekspresi E2F dan pensinyalannya, menghasilkan penghambatan pertumbuhan yang lebih kuat daripada obat-obatan saja. Kombinasi piperasilin dan antagonis estrogen dalam garis sel kanker payudara ER-positif menghasilkan peningkatan penuaan sel dibandingkan dengan masing-masing obat saja, efek yang berlangsung hingga 6 hari setelah penarikan piperasilin tetapi menghasilkan penuaan sel yang lebih besar ketika pengobatan anti-estrogen berlanjut. Studi in vivo pada model xenograft kanker payudara ER-positif manusia telah menunjukkan bahwa kombinasi piperasilin dan letrozol menghasilkan penghambatan yang lebih kuat dari fosforilasi Rb, pensinyalan hilir dan pertumbuhan tumor daripada obat saja.
Pemberian piperasilin secara in vitro pada sel mononuklear sumsum tulang manusia, dengan atau tanpa pengobatan anti-estrogen, tidak mengakibatkan penuaan sel, dan proliferasi sel dilanjutkan setelah piperasilin dihilangkan.
Studi toksikologi
Toksisitas umum: Efek kardiovaskular (QTc berkepanjangan, penurunan denyut jantung, interval RR yang berkepanjangan, dan peningkatan tekanan darah sistolik) terlihat pada dosis yang diberikan lebih dari 4 kali paparan klinis manusia (Cmax) dalam studi telemetri anjing.
Dalam uji toksisitas pemberian berulang selama 27 minggu pada tikus yang belum dewasa pada fase awal tes, ditemukan perubahan metabolisme glukosa (glukosa urin, hiperglikemia, penurunan insulin) yang terkait dengan perubahan pankreas (pembentukan vakuola sel islet), mata (katarak, degenerasi lensa), ginjal (pembentukan vakuola tubular, nefropati progresif kronis) dan jaringan adiposa (atrofi), sebuah fenomena yang diamati pada piperacillin yang diberikan secara oral pada Insiden tertinggi diamati pada tikus jantan pada dosis ≥30 mg/kg/hari (AUC sekitar 11 kali paparan manusia dewasa pada dosis yang direkomendasikan secara klinis). Beberapa efek samping ini (glukosa urin / hiperglikemia, vakuolasi sel pulau kecil dan vakuolasi tubular ginjal) lebih jarang terjadi dan tidak terlalu parah dalam uji toksisitas dosis berulang selama 15 minggu pada tikus yang belum dewasa. Tidak ada perubahan dalam metabolisme glukosa atau perubahan pada jaringan pankreas, okular, ginjal, atau adiposa yang terlihat dalam uji toksisitas dosis berulang selama 27 minggu pada tikus yang sudah dewasa pada awal pengujian, atau dalam uji toksisitas dosis berulang selama 39 minggu pada anjing. Toksisitas gigi yang tidak terkait dengan metabolisme glukosa yang berubah terlihat pada tikus. Piperasilin yang diberikan pada 100 mg/kg selama 27 minggu (AUC sekitar 15 kali paparan manusia dewasa pada dosis yang direkomendasikan secara klinis) mengakibatkan pertumbuhan gigi seri yang abnormal (perubahan warna, degenerasi sel enamel/gangrene, infiltrasi sel mononuklear) pada tikus.
Genotoksisitas: Hasil negatif dalam uji piperacillin Ames dan uji penyimpangan kromosom limfosit manusia in vitro, hasil positif dalam uji sel ovarium hamster Cina secara in vitro dan uji mikronukleus dalam uji sumsum tulang tikus jantan.
Toksisitas reproduksi: Dalam uji kesuburan tikus betina, tidak ada efek pada perkawinan atau kesuburan yang diamati dengan piperasilin pada dosis hingga 300 mg / kg / hari (AUC sekitar 4 kali paparan klinis manusia). Dalam uji toksisitas berulang pada tikus dan anjing, tidak ada efek buruk pada organ reproduksi betina yang diamati pada dosis hingga 300 mg / kg / hari pada tikus dan 3 mg / kg / hari pada anjing (AUCs kira-kira 6 kali paparan manusia yang direkomendasikan dan sebanding dengan paparan manusia, masing-masing). Efek merugikan pada sistem reproduksi dan kesuburan pria terlihat dalam uji toksisitas dosis berulang pada tikus dan anjing, serta dalam uji kesuburan pria pada tikus. Dalam uji toksisitas dosis berulang, penurunan terkait dosis pada berat organ testis, epididimis, prostat, dan vesikula seminalis, atrofi atau degenerasi, pengurangan sperma, fragmentasi sel tubular, dan penurunan sekresi terlihat pada tikus dan anjing yang diberi ≥30 mg / kg / hari dan ≥0,2 mg / kg / hari (AUC masing-masing sekitar ≥10 dan ≥0,1 kali paparan yang direkomendasikan secara klinis pada manusia). Efek-efek ini pada organ reproduksi jantan tikus dan anjing sebagian dapat dibalik setelah periode penarikan selama 4 dan 12 minggu. Dalam kesuburan tikus jantan dan uji toksisitas perkembangan embrio awal, tidak ada efek pada sanggama yang diamati pada dosis 100 mg / kg / hari (AUC sekitar 20 kali paparan manusia yang direkomendasikan secara klinis), tetapi sedikit penurunan kesuburan yang diamati, sebagaimana dibuktikan oleh viabilitas dan kepadatan sperma yang lebih rendah. Pada tikus betina, pemberian piperasilin secara oral dari 15 hari sebelum kawin hingga hari ke-7 masa kehamilan tidak mengakibatkan embriotoksisitas pada dosis hingga 300 mg/kg/hari (paparan sistemik ibu kira-kira 4 kali paparan manusia pada dosis yang direkomendasikan secara klinis) dalam uji toksisitas kesuburan dan perkembangan embrio awal.
Dalam uji perkembangan embrio-janin tikus dan kelinci, piperasilin diberikan secara oral hingga 300 mg/kg/hari dan 20 mg/kg/hari selama organogenesis pada hewan hamil. (peningkatan insiden rusuk pada vertebra servikal ketujuh). Pada kelinci, kejadian variasi kerangka (termasuk tulang jari kaki kecil dari kaki depan) meningkat pada dosis toksisitas maternal 20 mg/kg/hari. Paparan sistemik ibu (AUC) adalah sekitar 4 dan 9 kali paparan manusia pada dosis yang direkomendasikan secara klinis pada tikus masing-masing 300 mg/kg/hari dan kelinci 20 mg/kg/hari.
Dalam literatur, tikus knockout ganda CDK4/6 telah dilaporkan mati karena anemia parah selama perkembangan janin akhir (hari ke 14,5 masa gestasi hingga kelahiran). Namun, karena perbedaan dalam tingkat penghambatan target, data dari tikus knockout mungkin tidak dapat memprediksi efek pada manusia.
Karsinogenisitas: Tidak ada uji karsinogenisitas yang telah dilakukan.
[Farmakokinetik].
Profil farmakokinetik piperasilin telah dipelajari pada pasien dengan tumor padat (termasuk kanker payudara stadium lanjut) dan pada sukarelawan yang sehat.
Penyerapan
Piperacillin umumnya mencapai konsentrasi puncaknya (Cmax) antara 6-12 jam setelah pemberian oral. Ketersediaan hayati absolut rata-rata setelah pemberian oral piperasilin 125 mg adalah 46%. Dalam kisaran dosis 25-225 mg, area di bawah kurva (AUC) dan Cmax biasanya meningkat sebanding dengan dosis. Kondisi stabil dicapai dalam 8 hari setelah dosis harian berulang. Akumulasi piperasilin dapat terjadi dengan rasio akumulasi median 2,4 (kisaran: 1,5-4,2) dengan dosis berulang sekali sehari.
Efek Makanan
Penyerapan dan paparan piperasilin sangat rendah pada sekitar 13% populasi yang berpuasa. Pada sebagian kecil populasi ini, pemberian makan meningkatkan paparan piperasilin, tetapi pada sisa populasi, tidak ada efek yang relevan secara klinis dari pemberian makan pada paparan piperasilin. Dibandingkan dengan puasa semalam, AUCinf dan Cmax masing-masing meningkat 21% dan 38% dengan makanan tinggi lemak, 12% dan 27% dengan makanan rendah lemak, dan 13% dan 24% dengan makanan berlemak sedang 1 jam sebelum dan 2 jam setelah pemberian piperacillin. Selain itu, makan secara signifikan mengurangi perbedaan antar dan intra-individu dalam paparan piperasilin. Berdasarkan hasil ini, piperasilin harus dikonsumsi bersama makanan (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Distribusi
Secara in vitro, piperasilin 85% terikat pada protein plasma manusia tanpa ketergantungan konsentrasi. Secara in vivo, fraksi bebas rata-rata (fu) piperasilin dalam plasma manusia meningkat secara progresif dengan penurunan fungsi hati. Secara in vivo, tidak ada kecenderungan yang signifikan dalam fu rata-rata piperasilin dalam plasma manusia dengan penurunan fungsi ginjal. Secara in vitro, hepatosit manusia mengambil piperasilin terutama dengan difusi pasif. Piperasilin bukan substrat untuk OATP1B1 atau OATP1B3.
Biotransformasi
Studi in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa piperasilin dimetabolisme secara ekstensif oleh hepatosit. Setelah dosis oral tunggal [14C] -labelled piperacillin 125 mg pada manusia, jalur metabolisme utama piperacillin adalah sulfonasi dan oksidasi, dan jalur minornya adalah glukosilasi dan asilasi. Obat utama yang terdeteksi dalam sirkulasi darah adalah prototipe piperasilin.
Mayoritas diekskresikan sebagai metabolit. Konjugat asam sulfamat piperasilin adalah komponen utama terkait obat yang ditemukan dalam feses, terhitung 25,8% dari dosis yang diberikan. Studi in vitro menggunakan hepatosit manusia, sitoplasma hati dan fraksi S9 hati manusia dan enzim sulfotransferase rekombinan (SULT) telah menunjukkan bahwa enzim yang terutama terlibat dalam metabolisme piperasilin adalah CYP3A dan SULT2A1.
Eliminasi
Pada pasien dengan kanker payudara stadium lanjut, rata-rata geometris klirens oral yang jelas (CL / F) piperasilin adalah 63 L / jam dan waktu paruh eliminasi plasma rata-rata adalah 28,8 jam. Enam subjek pria sehat memulihkan 92% (median) dari total radioaktivitas dalam 15 hari setelah dosis oral tunggal [14C] piperasilin; feses (74% dosis) adalah rute utama ekskresi, dengan 17% dosis pulih dalam urin. dosis. Pemulihan prototipe piperasilin yang diekskresikan dalam tinja dan urin masing-masing adalah 2% dan 7% dari dosis yang diberikan.
Dalam studi in vitro, piperasilin bukan merupakan penghambat CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 dan 2D6, atau penginduksi CYP1A2, 2B6, 2C8 dan 3A4 pada konsentrasi yang relevan secara klinis.
Evaluasi in vitro telah menunjukkan bahwa piperasilin adalah inhibitor Organic Anion Transporter (OAT)1, OAT3, Organic Cation Transporter (OCT)2, Organic Anion Transporting Polypeptide (OCTP), dan Organic Anion Transporter (OCTP) pada konsentrasi yang relevan secara klinis. Transporting Polypeptide (OATP) 1B1, OATP1B3 dan aktivitas Bile Salt Export Pump (BSEP) dihambat secara lemah.
Populasi Khusus
Usia, jenis kelamin dan berat badan
Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi yang mencakup 183 pasien kanker (50 laki-laki dan 133 perempuan, rentang usia: 22-89 tahun, rentang berat badan: 38-123 kg), jenis kelamin tidak berpengaruh pada paparan piperasilin dan usia serta berat badan tidak memiliki efek yang bermakna secara klinis pada paparan piperasilin.
Populasi anak
Farmakokinetik piperasilin belum dievaluasi pada pasien berusia £18 tahun.
Cedera hati
Data dari uji coba farmakokinetik pada subjek dengan berbagai tingkat fungsi hati menunjukkan bahwa paparan piperacillin bebas (AUCinf bebas) adalah 17% lebih rendah pada subjek dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh kelas A) dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal, sedangkan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B) dan berat (Child-Pugh kelas C). dan konsentrasi puncak piperasilin bebas (Cmax) meningkat masing-masing sebesar 7%, 38% dan 72% pada subjek dengan cedera hati ringan, sedang dan berat. Selain itu, berdasarkan analisis farmakokinetik populasi termasuk 183 pasien dengan kanker stadium lanjut, termasuk 40 pasien dengan cedera hati ringan (berdasarkan klasifikasi NCI; bilirubin total ≤ ULN dan AST> ULN, atau bilirubin total> 1,0-1,5 × ULN dan tingkat AST apa pun), cedera hati ringan tidak berpengaruh pada farmakokinetik piperasilin. Tidak ada efek pada farmakokinetik piperasilin.
Gangguan ginjal
Data dari uji coba farmakokinetik pada subjek dengan berbagai tingkat fungsi ginjal menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal (CrCl ≥ 90 mL/menit), ringan (60 mL/menit ≤ CrCl <90 mL/menit), sedang (30 mL/menit ≤ CrCl <60 mL/menit) dan berat (CrCl <30 mL/menit). mL/menit) subjek dengan gangguan ginjal memiliki 39%, 42% dan 31% peningkatan paparan total (AUCinf) terhadap piperasilin; dan 17%, 12% dan 15% peningkatan paparan puncak (Cmax) terhadap piperasilin, masing-masing. Selain itu, berdasarkan analisis farmakokinetik populasi termasuk 183 pasien dengan kanker stadium lanjut, termasuk 73 pasien dengan gangguan ginjal ringan dan 29 dengan gangguan ginjal sedang, tidak ada efek gangguan ginjal ringan dan sedang pada farmakokinetik piperasilin. Farmakokinetik piperasilin belum diteliti pada pasien yang membutuhkan hemodialisis.
Populasi Asia
Dalam studi farmakokinetik yang dilakukan pada sukarelawan Jepang yang sehat, AUCinf dan Cmax piperacillin setelah dosis oral tunggal masing-masing 30% dan 35% lebih tinggi pada subjek Jepang dibandingkan dengan subjek non-Asia. Namun demikian, hasil ini tidak teramati pada pasien kanker payudara Jepang atau Asia yang menerima beberapa dosis dalam studi lanjutan. Berdasarkan analisis data farmakokinetik kumulatif, keamanan dan efikasi pada populasi Asia dan non-Asia, tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan etnis Asia.
Populasi orang Tionghoa
Studi A5481019 (n=26) mengevaluasi karakteristik PK piperasilin yang dikombinasikan dengan letrozole pada pasien Cina dengan kanker payudara stadium lanjut pascamenopause ER-positif, HER2-negatif yang belum menerima terapi antikanker sistemik sebelumnya untuk penyakit lanjut. Profil farmakokinetik piperasilin yang diamati pada pasien Cina dalam penelitian ini konsisten dengan pasien non-Cina dalam studi PALOMA-2 dan PALOMA-3. Konsentrasi palung pada pasien Cina dalam studi A5481019 konsisten dengan yang diamati dalam studi PALOMA-2 dan tidak memerlukan penyesuaian dosis berdasarkan populasi Cina.
[Penyimpanan].
Simpan pada suhu kamar. Setelah dibuka, simpan dalam botol aslinya.
Pengemasan
Dikemas dalam botol high density polyethylene (HDPE) dengan tutup polypropylene (PP), setiap botol berisi 21 kapsul.
Tanggal kedaluwarsa
36 bulan
Standar
Standar registrasi obat impor JX201XXXXX
Nomor Persetujuan
75mg:
100mg:
125mg:
[Produsen
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg
Alamat: Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Jerman
Alamat kontak domestik.
8-13/F, Blok B, Minmetals Plaza, 3-7 Jalan Chaoyangmen Utara, Distrik Dongcheng, Beijing, Cina
Kode pos: 100010
Tel: 010-85167000
Hotline Pertanyaan Produk: 400 910 0055