Menurut statistik China Liver Transplant Registry (CLTR), hampir 50% pasien yang menjalani transplantasi hati di Tiongkok adalah pasien karsinoma hepatoseluler, dan sekitar 50% di antaranya merupakan pasien karsinoma hepatoseluler stadium lanjut di luar kriteria Milan, sehingga tingkat kekambuhan yang tinggi setelah transplantasi masih menjadi masalah serius yang memengaruhi kelangsungan hidup jangka panjang pasien. Sorafenib telah menunjukkan beberapa kemanjuran dalam pengobatan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut, dan tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki peran pasien dengan karsinoma hepatoseluler di luar kriteria Milan dalam mencegah dan mengobati kekambuhan tumor dengan sorafenib setelah transplantasi hati. DATA DAN METODE I. DATA UMUM Sebanyak 96 kasus transplantasi hati telah diselesaikan dari Maret 2008 hingga Juni 2010 di departemen bedah hepatobilier kami, di antaranya terdapat 30 pasien dengan karsinoma hepatoseluler primer yang melebihi kriteria Milan, dan semuanya adalah karsinoma hepatoseluler pada patologi pasca operasi. Ke-30 pasien ini secara acak dibagi ke dalam kelompok eksperimen (menggunakan sorafenib) dan kelompok kontrol (menggunakan capecitabine), masing-masing 15 kasus pada setiap kelompok. Pada kelompok eksperimen, terdapat 12 laki-laki dan 3 perempuan, berusia 52,3±7,7 tahun (40-64 tahun); pada kelompok kontrol, terdapat 13 laki-laki dan 2 perempuan, berusia (49,2±8,9) tahun (31-64 tahun). Perbedaan antara kedua kelompok dalam hal usia dan jenis kelamin tidak signifikan secara statistik. II. Data pembedahan Terdapat 2 pasien pada masing-masing kelompok uji dan kelompok kontrol yang mengalami kekambuhan karsinoma hepatoseluler setelah reseksi, dan sisanya baru pertama kali mengalami penyakit ini. Semua pasien secara rutin menjalani pemindaian tulang nuklir seluruh tubuh sebelum operasi dan pemindaian CT scan paru-paru untuk menyingkirkan metastasis tumor ekstrahepatik. Prinsip pencocokan atau kecocokan golongan darah dipenuhi antara semua donor dan penerima. Cangkok hati utuh dipanen dengan diseksi hati dan ginjal yang dikombinasikan secara cepat dengan cairan UW untuk perfusi dan pengawetan dingin. Pendekatan bedah yang digunakan adalah transplantasi hati in situ klasik, dan prinsip operasi bebas tumor diikuti selama operasi, dan langkah-langkah berikut ini diambil untuk menghindari penyebaran tumor dan mengurangi kekambuhan pasca operasi: (1) operasi yang lembut, menghindari penekanan tumor yang berlebihan dan pemindahan hati yang berulang-ulang, dan tumor yang menonjol dari permukaan hati harus ditutup dengan kain kasa; (2) jika tumor melekat pada diafragma, dinding perut, atau omentum mayor di sekitarnya, jaringan lokal yang melekat harus direseksi pada waktu yang sama selama operasi; (3) jika kanker dekat dengan hilar hepatikum pertama, tumor setidaknya harus diangkat dari hilar pertama. Jika kanker dekat dengan portal hepatik pertama, setidaknya 2 cm batang vena porta harus direseksi atau batang vena porta harus diikat terlebih dahulu; (4) 5-FU 1g harus diinfuskan secara perlahan-lahan melalui vena perifer selama operasi, dan 20mg epirubisin harus diinfuskan ke dalam vena selama masa bebas hati jika terdapat trombosis pada vena porta; (5) kelenjar getah bening di sebelah arteri hepatika dan kelenjar getah bening di dalam ligamentum hepatika-duodenum harus dibersihkan pada waktu yang bersamaan saat arteri hepatika bebas; (6) kelenjar getah bening di dalam ligamentum hepatika-duodenum harus dibersihkan pada waktu yang bersamaan saat arteri hepatika bebas; (7) kelenjar getah bening di dalam ligamentum hepatika-duodenum harus dibersihkan pada waktu yang bersamaan saat (6) Bilas rongga perut sepenuhnya dengan 2000 ml air suling steril hangat selama periode bebas hepar dan sebelum penutupan abdomen. Tindak lanjut dan pengobatan pasca operasi Regimen imunosupresif tiga kali lipat dari tacrolimus, merti-mescaline, dan prednison asetat digunakan setelah operasi. Dosis tacrolimus disesuaikan dengan konsentrasi darah dan hasil fungsi hati, dan konsentrasi palung dijaga pada tingkat 8-10 ng/ml dari 1 hingga 3 bulan setelah operasi, 5-8 ng/ml dari 3 hingga 12 bulan, 5 ng/ml dari 12 hingga 24 bulan, dan dapat lebih rendah dari 5 ng/ml setelah 24 bulan. mortimecrolimus ester biasanya diminum dengan dosis 1 g / d hingga 6 bulan setelah operasi, ketika sel darah putih di bawah 3 x 1012 / L dapat dikurangi menjadi 0,5 g / hari atau dihentikan. Prednison asetat dihentikan pada semua pasien dalam waktu 1 bulan. Regimen imunoglobulin hepatitis B + lamivudine/entecavir digunakan untuk mencegah infeksi ulang HBV pasca transplantasi. Kelompok eksperimen: Sorafenib oral 400 mg dimulai 1 bulan setelah operasi, yang dapat diubah menjadi 200 mg jika terjadi efek samping yang tidak dapat ditoleransi atau dihentikan selama 2 minggu untuk melanjutkan sorafenib setelah gejala hilang. Kelompok kontrol: mulai mengonsumsi capecitabine 1500 mg per oral mulai 1 bulan setelah pembedahan, diminum selama 14 hari dan kemudian beristirahat selama 2 minggu, tidak ada efek samping yang serius sehingga dapat memulai pengobatan berikutnya. Kriteria penghentian: obat dapat dihentikan jika tidak ada kekambuhan dalam 18 bulan setelah operasi, dan jika terjadi kekambuhan dalam masa pengobatan, dosis asli akan dipertahankan sampai pasien tidak lagi cocok untuk melanjutkan pengobatan. Jika terjadi reaksi merugikan yang serius, dosis akan dikurangi atau dihentikan. Tindak lanjut rawat jalan rutin meliputi pemeriksaan darah rutin, fungsi hati dan ginjal, konsentrasi tacrolimus dalam darah, dan titer antibodi permukaan hepatitis B. Selain itu, serum AFP diperiksa ulang setiap bulan, dan pemindaian CT paru dan CT abdomen diperiksa ulang setiap 2 hingga 3 bulan. Semua pasien ditindaklanjuti hingga kematian pasien atau tanggal batas akhir (30 Juni 2011). Metode statistik: Rata-rata +/- standar deviasi digunakan untuk mendeskripsikan semua data pengukuran, uji x2 digunakan untuk membandingkan tingkat antara kedua kelompok, dan waktu kelangsungan hidup digambarkan sebagai kurva Kaplan-Meier, dan uji log-rank digunakan untuk membandingkan waktu kelangsungan hidup, dengan P<0,05 dianggap sebagai perbedaan signifikansi. Perangkat lunak statistik yang digunakan adalah SPSS 11.5 (SPSS Inc). HASIL Semua pasien tidak mengalami kematian perioperatif, dan semuanya menerima tindak lanjut pasca operasi yang terstandardisasi, yang berkisar antara 6 hingga 34 bulan. Dua puluh satu pasien (8 pada kelompok eksperimen dan 13 pada kelompok kontrol) mengalami kekambuhan karsinoma hepatoseluler dalam waktu 1 tahun setelah operasi, dan 9 di antaranya meninggal dalam waktu 1 tahun setelah operasi (1 pada kelompok eksperimen dan 8 pada kelompok kontrol), dan perbedaan antara angka kekambuhan 1 tahun dan angka kelangsungan hidup 1 tahun pada kelompok eksperimen dan kelompok kontrol secara statistik signifikan. Pada 30 Juni 2011, semua total 23 pasien mengalami kekambuhan (9 pada kelompok eksperimen dan 14 pada kelompok kontrol), dimana 15 di antaranya meninggal dunia (3 pada kelompok eksperimen dan 12 pada kelompok kontrol), dan terdapat 8 kasus pasien yang selamat dari tumor (6 pada kelompok eksperimen dan 2 pada kelompok kontrol). Lokasi kekambuhan tumor pertama kali pada pasien adalah metastasis paru-paru (14 kasus), metastasis implan perut (7 kasus), metastasis kelenjar getah bening perut (1 kasus), dan metastasis hati yang ditransplantasikan (1 kasus). Berdasarkan kelanjutan penggunaan sorafenib/kapekitabin oral, semua pasien menerima pengobatan lokal untuk tumor yang kambuh, dan seluruh kelompok kasus menerima pengobatan dengan pisau gamma untuk metastasis paru pada 24 kasus; reseksi metastasis perut pada 4 kasus, dan pengobatan dengan pisau gamma pada 6 kasus; serta ablasi metastasis hati pada 2 kasus dan pengobatan dengan pisau gamma pada 2 kasus. Kurva kelangsungan hidup kedua kelompok pasien diplot dengan metode Kaplan-Meier, dan kurva kelangsungan hidup kedua kelompok pasien dibandingkan dengan uji log-rank, dan nilai χ2 yang dihitung = 7,154, P = 0,007, yang menunjukkan bahwa waktu kelangsungan hidup kelompok eksperimen dan kelompok kontrol berbeda, dan perbedaan antara kedua kelompok tersebut signifikan secara statistik, dan waktu kelangsungan hidup kelompok eksperimen lebih lama, dan kemanjuran terapeutik lebih baik daripada kelompok kontrol. Mayoritas efek samping toksik umum dari pasien dinilai sebagai tingkat Ⅰ ~ Ⅱ, dan gejalanya dapat diredakan setelah pengobatan simtomatik, dan tidak perlu mengurangi obat. Pada kelompok eksperimen, terdapat 3 kasus sindrom tangan-kaki Grade III, 2 kasus membaik setelah mengurangi sorafenib menjadi 200 mg tawaran dan pengobatan simtomatik, dan 1 kasus menghentikan sorafenib sampai reaksi toksik berkurang menjadi Grade I. Setelah 3 minggu, sorafenib terus diberikan secara oral dengan dosis 200 mg, dan sindrom tangan-kaki Grade III tidak terjadi lagi. Kemungkinan terjadinya diare dan sindrom tangan-kaki lebih tinggi pada kelompok eksperimen dibandingkan kelompok kontrol, dan perbedaannya signifikan secara statistik (P <0,05). Kemungkinan terjadinya ruam dan hipertensi juga lebih tinggi daripada kelompok kontrol, tetapi perbedaan antara kedua kelompok tidak signifikan secara statistik (P > 0,05). Kemungkinan terjadinya komplikasi seperti kelelahan dan kelemahan, reaksi pencernaan seperti mual dan anoreksia, granulositopenia, dan alopesia hampir sama pada kedua kelompok, dan perbedaannya tidak signifikan secara statistik (P > 0,05) (Tabel 2). DISKUSI Saat ini, ada banyak pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut di luar kriteria Milan di China yang telah kehilangan kesempatan untuk reseksi bedah pada saat diagnosis, dan satu-satunya cara untuk memperpanjang hidup mereka adalah melalui transplantasi hati; Namun, kekambuhan tumor masih merupakan penyebab paling penting dari mortalitas pasca operasi di masa depan yang jauh untuk pasien tersebut. Faktanya, transplantasi hati telah meminimalkan beban tumor pada pasien-pasien tersebut, dan jika obat anti-tumor yang efektif dapat digunakan sebagai profilaksis setelah transplantasi hati, kekambuhan tumor secara teoritis dapat dicegah atau ditunda. Agen antineoplastik yang ideal menjadi langkah penting yang dapat meningkatkan prognosis pasien dengan karsinoma hepatoseluler standar supra-Milan. Sorafenib, inhibitor multikinase oral, sebagai agen terapeutik bertarget multi-target molekul kecil, di satu sisi, menghambat proliferasi sel tumor dengan menghambat jalur pensinyalan RAS/RAF/MEK/ERK dan dengan demikian menghambat proliferasi sel tumor, dan di sisi lain, menghambat faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF-2), reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), dan tirosin kinase lain yang terkait dengan neoangiogenesis tumor dan aktivitas reseptor tirosin kinase. aktivitas reseptor tirosin kinase yang terkait dengan neoangiogenesis tumor dan perkembangan tumor, sehingga menghalangi neoangiogenesis tumor dan menghambat pertumbuhan tumor (1,2,3). Secara teoritis, sorafenib memiliki efek penghambatan pada berbagai tumor termasuk kanker ginjal, karsinoma hepatoseluler, kanker paru-paru sel non-kecil dan melanoma (4,5,6). Uji klinis fase III terkontrol acak multisenter internasional (uji coba SHARP) membuktikan bahwa rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan (OS) pada kelompok sorafenib dan kelompok plasebo pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut adalah 10,7 bulan berbanding 7,9 bulan, dan rata-rata waktu perkembangan penyakit (TTP) adalah 5,5 bulan berbanding 2,8 bulan, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik di antara kedua kelompok tersebut, yang menunjukkan bahwa sorafenib memperpanjang kelangsungan hidup (OS) pasien dengan stadium lanjut. kelangsungan hidup pasien dengan karsinoma hepatoseluler (6,7,8). Hasil uji klinis terkontrol acak fase III sorafenib pada karsinoma hepatoseluler stadium lanjut di Korea, Tiongkok, dan Taiwan juga menunjukkan bahwa sorafenib efektif dalam memperpanjang kelangsungan hidup pasien karsinoma hepatoseluler stadium lanjut pada populasi Asia Pasifik (9). Uji coba di atas telah menunjukkan bahwa sorafenib dapat menjadi pengobatan yang baik untuk karsinoma hepatoseluler stadium lanjut yang tidak dapat dioperasi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah sorafenib juga dapat memainkan peran yang lebih baik dalam mencegah dan mengobati kambuhnya karsinoma hepatoseluler setelah transplantasi hati. Hasil awal menunjukkan bahwa tingkat kekambuhan tumor dalam 1 tahun pada pasien dalam kelompok eksperimen yang menggunakan sorafenib adalah 53,3%, yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan pasien dalam kelompok kontrol yang menggunakan capecitabine (86,6%), sedangkan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun pada kelompok eksperimen adalah 93,3%, yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol (46,6%), dan perbedaan antara kedua kelompok tersebut signifikan secara statistik (P <0,05). Karena penelitian kami sebelumnya menemukan bahwa waktu kekambuhan tumor setelah transplantasi hati sebagian besar terkonsentrasi pada 6-14 bulan, dan kasus kekambuhan setelah 18 bulan jarang terjadi, secara umum tidak adanya kekambuhan pada 2 tahun setelah operasi dapat dianggap sebagai kasus yang sembuh secara klinis (10). Karena penelitian ini masih melanjutkan proses tindak lanjut, ada kemungkinan dengan perpanjangan waktu, baik kelompok eksperimen maupun kelompok kontrol dapat memiliki kasus kekambuhan baru, tetapi hasil yang tersedia setidaknya menunjukkan bahwa aplikasi profilaksis sorafenib setelah transplantasi hati pada pasien karsinoma hepatoseluler dengan kriteria ultra-Milan mungkin telah mengurangi atau menunda proses kekambuhan karsinoma hepatoseluler pada pasien. Juga dihitung secara statistik, rata-rata kelangsungan hidup pasien pada kelompok sorafenib adalah 24,6 ± 1,7 bulan (7-28 bulan), dan pada kelompok kontrol adalah 16,4 ± 2,7 bulan (5-34 bulan). Merencanakan kurva kelangsungan hidup kedua kelompok dengan metode Kaplan-Meier juga menunjukkan bahwa pasien pada kelompok eksperimen bertahan hidup lebih lama dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan perbedaan antara hasil kedua kelompok tersebut signifikan secara statistik. Oleh karena itu, menurut penelitian ini, dapat dibuat kesimpulan awal bahwa penerapan sorafenib setelah transplantasi hati dapat memperpanjang waktu kelangsungan hidup dan meningkatkan prognosis pasien dengan karsinoma hepatoseluler standar ultramilan, dan efek terapeutiknya lebih baik dibandingkan dengan pasien yang menggunakan capecitabine. Lokasi kekambuhan tumor pada kedua kelompok pasien konsisten dengan hasil penelitian sebelumnya di pusat kami, terutama metastasis paru, implan abdomen, dan metastasis kelenjar getah bening perut (10). Kami percaya bahwa deteksi dini fokus berulang berdasarkan aplikasi profilaksis obat antitumor, bersama dengan pengobatan lokal yang diperlukan, seperti terapi pisau gamma, reseksi bedah fokus metastasis, atau terapi ablasi, sangat bermanfaat dan diperlukan untuk mengendalikan perkembangan tumor. Namun, pasien dengan pemeriksaan patologis pasca operasi yang menunjukkan adanya metastasis kelenjar getah bening perut (+) dan emboli kanker cabang vena hepatika cenderung mengalami kekambuhan tumor dini dan memiliki prognosis yang lebih buruk, dan pasien seperti itu harus diobati secara lebih agresif dengan sorafenib pada tahap awal. Reaksi merugikan utama pada kelompok eksperimen adalah diare dan sindrom tangan-kaki, yang dapat diatasi dengan mengurangi dosis sorafenib. Insiden reaksi merugikan yang serius (derajat III) tidak tinggi, jika perlu, hentikan obat untuk jangka waktu tertentu, setelah toksisitas berkurang dan kemudian meminumnya lagi dengan setengah dosis (400mg/d), efek samping toksik yang serius biasanya tidak terjadi lagi. Sebagai kesimpulan, hasil awal dari penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan profilaksis sorafenib setelah transplantasi hati dapat meningkatkan prognosis dan memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan karsinoma hepatoseluler standar ultra Milan, dan efek samping toksik sorafenib dapat ditoleransi, dan prospek penerapannya layak untuk diteliti lebih lanjut.