Sindrom hiperperfusi serebral (CHS) adalah komplikasi yang terjadi setelah endarteretomi karotis (CEA) atau angioplasti arteri karotis dan penempatan stent (CAS). Manifestasi klinis meliputi sakit kepala berdenyut frontotemporal dan periorbital (kadang-kadang menyebar); nyeri okulofasial; mual, muntah, gangguan kesadaran, edema serebral, dan gangguan penglihatan; epilepsi; gangguan neurologis; dan pendarahan intrakranial atau subretinal. Diagnosis CHS bergantung pada gejala dan tanda non-spesifik, dan dalam praktik klinis, mudah salah didiagnosis sebagai komplikasi umum sebelum dan sesudah operasi karotis, seperti emboli serebrovaskular dan trombosis. Artikel ini memberikan tinjauan etiologi, patofisiologi, diagnosis dan pengobatan CHS.
1. Epidemiologi
Sebagian besar pasien mengalami peningkatan aliran darah otak ipsilateral tanpa gejala (20-40% di atas basal) setelah CEA, yang biasanya berlangsung selama beberapa jam. Peningkatan ini sering memuncak pada 3-4 hari pascaoperasi dan menurun ke keadaan stabil pada 6-7 hari pascaoperasi, kadang-kadang berlangsung 1-2 minggu. CHS dapat terjadi pada hari apa pun dalam waktu 4 minggu setelah CEA, dengan sebagian besar penelitian melaporkan bahwa hal itu terjadi dalam beberapa jam hingga beberapa hari setelah pembedahan, dan kejadiannya sangat bervariasi tergantung pada ukuran sampel penelitian, pendaftaran pasien, dan kriteria diagnostik, mulai dari 0,2% -18,9%. -18.9%.
2. Vasoregulasi intrakranial normal
Dalam kondisi normal, ketika tekanan darah yang bersirkulasi dalam tubuh berada di antara 60-160 mmHg, otak bergantung pada karbon dioksida dan pengaturan diri untuk mempertahankan suplai darah. Karbon dioksida terutama mengatur arteri kecil (0,5-1,0mm) dan tidak memiliki efek yang signifikan pada pembuluh darah yang berdiameter lebih besar dari 2,5mm. Pengaturan diri dari pembuluh darah otak terdiri dari regulasi miogenik dan neurogenik. Efek regulasi miogenik adalah untuk mengontrol aliran darah otak dengan mendepolarisasi sel-sel otot polos untuk menyempitkan pembuluh darah ketika tekanan darah naik dan tekanan intravaskular meningkat. Ketika tekanan darah naik di luar jangkauan regulasi miogenik, regulasi vaskular bergantung pada saraf otonom simpatis yang terdistribusi di epikardium, yang menyempitkan pembuluh darah ketika tekanan darah naik dan menghasilkan regulasi neurogenik. Distribusi saraf simpatis dalam sistem basilar relatif jarang dan perlindungan simpatis relatif lemah, sehingga lebih rentan terhadap CHS daripada situs lainnya.
3. Patofisiologi CHS
Tiga mekanisme mungkin berperan dalam perkembangan hiperperfusi dan CHS.
(1) Gangguan pengaturan diri serebrovaskular, yang tidak dapat menangkal peningkatan aliran darah otak setelah CEA
Teori ini didukung oleh fakta bahwa orang dengan reaktivitas serebrovaskular yang berkurang dan penurunan fungsi cadangan rentan terhadap CHS. Pada pasien-pasien ini, kecepatan aliran arteri serebral tengah ipsilateral rata-rata bergantung pada tekanan setelah CEA dan tidak secara efektif menangkal fluktuasi tekanan darah; mengurangi tekanan dalam sirkulasi tubuh memungkinkan kecepatan aliran arteri serebral tengah kembali normal, aliran darah serebral berkurang, dan gejala-gejala pasien sering berkurang. Berbagai faktor berkontribusi pada ketidakseimbangan dalam mekanisme pengaturan diri serebrovaskular. (1) Area hipoperfusi pra operasi memiliki kapasitas pengaturan diri serebrovaskular yang berkurang, dan blokade arteri karotis selama CEA semakin memperburuk penurunan kapasitas pengaturan diri serebrovaskular. (ii) Gangguan fungsi endotel vaskulatur serebral sebelum operasi. Kerusakan eksperimental pada endotelium arteri karotis mengurangi atau bahkan menyebabkan gangguan lengkap pengaturan diri myogenic. stenosis karotis sering dikaitkan dengan penyakit yang menyertai seperti hipertensi dan diabetes mellitus, dan lesi vaskular yang disebabkan oleh hipertensi atau diabetes mellitus menyebabkan kerusakan endotel dan oleh karena itu sering dikaitkan dengan berbagai tingkat disfungsi regulasi. NO adalah mediator kardiovaskular penting yang menyebabkan peningkatan diastole vaskular dan permeabilitas di otak, yang menyebabkan gangguan pengaturan diri vaskular dan keterlibatan dalam pengembangan CHS. Radikal bebas oksigen dihasilkan selama CEA ketika arteri karotis tersumbat untuk jangka waktu yang singkat. Penelitian saat ini telah menunjukkan bahwa radikal bebas ini dapat merusak sel endotel, menyebabkan disfungsi pengaturan diri vaskular dan mendorong perkembangan CHS. Studi klinis telah mengonfirmasi bahwa aplikasi pemulung radikal bebas dapat mengurangi risiko hiperperfusi setelah pembedahan. Faktor risiko lain yang mungkin terjadi adalah nilai pH. Penanganan asam-basa yang tidak tepat selama operasi vaskular sering mendorong perkembangan hiperperfusi, menunjukkan adanya faktor yang berkontribusi terhadap ketidakseimbangan dalam pengaturan diri vaskular. Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa peningkatan konsentrasi karbon dioksida pasca operasi mengganggu pengaturan diri vaskular, yang selanjutnya memperburuk hiperperfusi.
(2) Gangguan refleks penginderaan tekanan
Dalam kondisi normal, refleks penginderaan tekanan bertindak sebagai penyangga terhadap perubahan cepat tekanan arteri dalam sirkulasi, tetapi kerusakan neurologis lokal setelah CEA mengakibatkan refleks penginderaan tekanan yang terganggu, yang tidak dapat secara efektif menangkal peningkatan tekanan darah dalam sirkulasi, yang mengakibatkan peningkatan pasokan darah ke otak.
(3) Gangguan refleks vaskular trigeminal
Dalam kondisi normal, sistem refleks vaskular trigeminal bersifat serebroprotektif, memulihkan pembuluh darah ke nada normal setelah stimulasi dengan zat vasokonstriktor; sistem ini terlibat dalam mengatur pelepasan zat vasoaktif yang mengarah pada peningkatan perfusi serebral, dan efek yang disebutkan di atas dihambat setelah reseksi ganglion trigeminal.
4. Patologi
Setelah timbulnya CHS, sejumlah besar cairan bocor keluar ke dalam sel stellata dan interstitium yang mengelilingi kapiler. Untuk mencegah perdarahan intrakranial, permeabilitas sel meningkat dan cairan dipertukarkan secara intra dan ekstraseluler oleh sitosis. Temuan otopsi pada pasien CHS mirip dengan yang terlihat pada ensefalopati hipertensi ganas, termasuk edema dan hiperplasia sel endotel, ekstravasasi sel darah merah dan nekrosis fibrin.
5. Faktor risiko untuk CHS
Berbagai faktor berkontribusi pada perkembangan CHS. Berkurangnya cadangan serebrovaskular, hipertensi pasca-operasi dan hiperperfusi adalah faktor risiko yang paling penting. Pasien dengan aliran darah otak yang berkurang dan fungsi cadangan otak sebelum operasi lebih mungkin mengalami hiperperfusi berkepanjangan pasca operasi. Kontrol tekanan darah adalah komponen inti dari pencegahan dan pengobatan CHS.
6. Pencitraan dan tes fungsional untuk CHS.
CT, MRI dan transcranial Doppler (TCD) adalah metode pencitraan yang paling sering digunakan, sementara metode lainnya termasuk single photon emission computerized tomography (SPECT), yang merupakan metode pencitraan yang paling umum digunakan. Metode lain termasuk single photon emission computerized tomography (SPECT) dan PET, dan electroencephalogram (EEG), yang lebih umum digunakan untuk menentukan respons pasien terhadap iskemia selama operasi karotis, tetapi kurang penting dalam diagnosis CHS.
(1) CT
CT memiliki nilai yang terbatas pada pembedahan karotis praoperasi, karena tidak mendeteksi semua faktor risiko CHS. awal setelah onset CHS, ketika SPECT sudah menunjukkan hiperperfusi, CT kranial rutin mungkin tidak menunjukkan kelainan. setelah onset CHS CT biasanya menunjukkan edema materi putih yang menyebar atau tambal sulam; efek yang menempati ruang; dan berbagai tingkat perdarahan ipsilateral pada CEA. Karena distribusi simpatik yang jarang dari sistem vertebrobasilar, yang relatif kurang mampu mentolerir CHS, edema materi putih paling jelas terlihat di daerah parieto-oksipital dari sistem peredaran darah posterior.
(2) MRI
MRI jauh lebih sensitif daripada CT untuk lesi iskemik, sementara MRA memungkinkan penilaian non-invasif pembuluh darah intrakranial dan ekstrakranial, sehingga cocok untuk deteksi pra operasi faktor risiko CHS. kelainan pada MRI meliputi edema materi putih; infark fokal; dan perdarahan terbatas atau luas. Teknik MRI baru dapat diterapkan untuk mendeteksi reaktivitas serebrovaskular, seperti MRI yang ditingkatkan laju magnetisasi dinamis dan MRI berbobot perfusi. MRI berbobot difusi lebih sensitif daripada MRI konvensional untuk mendeteksi lesi iskemik berdasarkan perbedaan dalam laju difusi molekul air. Dalam sebuah penelitian, MRI berbobot difusi dan berbobot perfusi dilakukan pada empat pasien yang bergejala setelah CEA; MRI berbobot difusi menunjukkan tidak ada temuan abnormal, sementara MRI berbobot perfusi menunjukkan perbedaan aliran darah antara belahan otak bilateral. Pemindaian tertimbang perfusi bukanlah uji kuantitatif dan tidak dapat menghitung nilai absolut dari perbedaan aliran darah antara belahan otak.
(3) TCD
TCD menggunakan probe khusus untuk mengukur kecepatan aliran darah di arteri serebral tengah. TCD memberikan informasi langsung dan real-time tentang aliran di arteri serebral tengah, yang dapat digunakan untuk mendapatkan informasi tentang adanya hipoperfusi pra-operasi, reaktivitas serebrovaskular, hiperperfusi pasca-operasi dan emboli arteri. Pada pasien yang telah mengembangkan CHS, TCD biasanya menunjukkan peningkatan 150-300% kecepatan aliran arteri serebral tengah ipsilateral, dengan koreksi hiperperfusi dan perbaikan gejala klinis berikutnya setelah penurunan tekanan darah. Selain mengukur kecepatan aliran arteri serebral tengah, TCD juga mengukur indeks resistif (RI) [indeks Pourcelot RI = (kecepatan sistolik maksimum – kecepatan diastolik minimum)/kecepatan sistolik maksimum] dan kecepatan pulsatilitas Penurunan PI menunjukkan peningkatan aliran darah diastolik dan penurunan resistensi vaskular; penurunan RI berarti penurunan resistensi vaskular distal. Ogsawara dkk. melaporkan bahwa peningkatan kecepatan aliran puncak setelah pelepasan klem CEA merupakan prediktor yang baik untuk hiperperfusi berkelanjutan pada periode pasca operasi. Prediksi hiperperfusi adalah 33% positif palsu, sedangkan TCD yang dikombinasikan dengan SPECT memiliki sensitivitas dan spesifisitas 100% untuk diagnosis hiperperfusi. Namun demikian, hingga 10% pasien tidak dapat menyelesaikan TCD karena kurangnya jendela tulang yang memadai, dan ada sejumlah hasil negatif palsu. Namun demikian, TCD adalah yang paling nyaman digunakan dan dapat digunakan untuk pengujian praoperasi, intraoperasi dan pascaoperasi.
(4) EEG
EEG banyak digunakan untuk menilai respon otak setelah blokade arteri karotis selama CEA untuk menentukan apakah tabung pengalih diperlukan. setelah CEA, pada pasien yang mengalami epilepsi reperfusi, EEG dapat menunjukkan bentuk gelombang normal atau perlambatan bentuk gelombang yang menyebar. pada pasien dengan CHS, EEG dapat menunjukkan pelepasan epileptiform searah bahkan tanpa adanya epilepsi atau setelah epilepsi berakhir, pelepasan ini menunjukkan adanya otak lokal. EEG tidak terlalu membantu dalam mengidentifikasi keberadaan CHS.
(5) PET
PET H20 berlabel O15 dapat digunakan untuk menilai adanya hipoperfusi sebelum CEA atau untuk menilai hiperperfusi setelahnya.
(6) SPECT
SPECT dapat digunakan untuk mendeteksi fungsi cadangan aliran darah otak pra operasi dan adanya hiperperfusi pasca operasi, dan ada korelasi yang tinggi antara serapan jaringan otak yang tinggi pada SPECT dan temuan abnormal pada CT scan pasca operasi. Dengan kemajuan dalam teknik pencitraan dan analitis, kemampuan diferensial SPECT akan lebih ditingkatkan.
(7) Pemantauan saturasi oksigen lokal transkranial
Apabila konsumsi oksigen otak dan saturasi oksigen sirkulasi tubuh stabil, peningkatan saturasi oksigen lokal otak menunjukkan peningkatan aliran darah otak. Aliran darah otak dapat diukur dengan spektroskopi NIR. Studi terbaru telah melaporkan hubungan linier yang sangat kuat antara peningkatan saturasi oksigen lokal di otak dan peningkatan aliran darah otak setelah CEA. Dengan menggunakan hasil SPECT sebagai standar, sensitivitas dan spesifisitas saturasi serebral lokal transkranial untuk mendeteksi hiperperfusi adalah 100%.
(8) Metode pelacakan volume inflasi okular
Aliran arteri mata merupakan indikator yang baik dari aliran darah arteri di otak. Pelacakan volume inflasi okular sederhana dan mudah dilakukan. Studi klinis telah menunjukkan bahwa jika aliran arteri oftalmik meningkat lebih dari 204% setelah CEA, terdapat risiko tinggi CHS.
(9) Ultrasonografi warna real-time transkranial yang ditingkatkan kontras
Sebuah studi yang menggunakan USG warna real-time transkranial yang ditingkatkan kontras untuk mendiagnosis adanya hiperperfusi setelah CEA dan untuk memprediksi terjadinya CHS menunjukkan bahwa kecepatan aliran arteri serebral tengah rata-rata / nilai pra operasi ≥1,5 pada 4 hari pasca operasi adalah 100% sensitif dan 84% spesifik untuk diagnosis CHS.
7. Pencegahan CHS
Pencegahan CHS meliputi pemilihan waktu pembedahan yang tepat, jenis anestesi dan obat anestesi, pengendalian hipertensi dan pra-pemberian radikal bebas oksigen.
(1) Pemilihan waktu pembedahan
Jika pembedahan dilakukan dalam jangka waktu yang singkat (dalam waktu 3 hingga 4 minggu) setelah infark, terdapat risiko yang lebih tinggi untuk terjadinya perdarahan pascaoperasi dari fokus pelunakan serebral akibat hiperperfusi, khususnya pada infark besar atau progresif. Namun demikian, analisis data terbaru dari European Carotid Surgery Trial dan North American Symptomatic Carotid Surgery Trial menunjukkan bahwa manfaat terbesar dari CEA diperoleh untuk pasien dengan gejala neurologis yang stabil bila dilakukan dalam waktu 2 minggu setelah kejadian iskemik. Hal ini bertentangan dengan teori bahwa pembedahan dalam waktu dua minggu meningkatkan perdarahan akibat hiperperfusi. CEA karotis kontralateral baru-baru ini (dalam waktu 3 bulan) juga telah dilaporkan meningkatkan risiko CHS, sehingga riwayat operasi kontralateral juga menjadi pertimbangan dalam waktu prosedur.
(2) Jenis anestesi
Uji coba acak saat ini tidak sepenuhnya mengkonfirmasi apakah CHS lebih mungkin terjadi setelah CEA di bawah anestesi lokal atau umum, tetapi beberapa uji coba menunjukkan bahwa kecepatan aliran di arteri serebral tengah secara signifikan lebih tinggi pada kelompok lokal daripada kelompok anestesi umum setelah pelepasan klem pemblokiran. Apakah fenomena ini berarti bahwa sirkulasi ipsilateral lebih terlindungi, ditoleransi dengan lebih baik, atau lebih rentan terhadap CHS, masih belum jelas dari penelitian yang tersedia. Dalam anestesi umum, obat anestesi yang berbeda memiliki efek yang berbeda pada aliran darah otak dan pengaturan diri, dan obat anestesi yang tepat dan dosisnya harus dipilih dengan hati-hati. Dosis tinggi anestesi terhalogenasi yang mudah menguap dapat berkontribusi pada pengembangan CHS. Isoflurane adalah anestesi volatil yang memiliki efek vasodilatasi yang lebih rendah pada dosis yang mencapai efek anestesi yang sama dan oleh karena itu merupakan pilihan yang lebih disukai untuk anestesi dalam bedah saraf. Efek isoflurane pada metabolisme otak dan pengaturan diri tergantung pada dosis dan juga mempengaruhi pengaturan diri serebrovaskular pada dosis tinggi. N2O memiliki efek minimal pada aliran darah otak, tekanan intrakranial dan volume darah otak, dan N2O pada konsentrasi di bawah 70% memiliki sedikit efek pada pengaturan diri serebrovaskular. Namun, NO dalam kombinasi dengan anestesi volatil seperti isoflurane dapat menyebabkan vasodilatasi serebral, efek yang meningkat dengan meningkatnya konsentrasi isoflurane. Isoproterenol, yang secara rutin digunakan pada pasien yang telah mengembangkan CHS, mungkin memiliki beberapa efek pada metabolisme otak dan karenanya mengembalikan aliran darah ke otak ke arah yang normal. Pada saat yang sama, isoproterenol menangkal peningkatan tekanan darah yang disebabkan oleh katekolamin dan tidak mempengaruhi autoregulasi vaskular serebral atau vasoreaktivitas terhadap karbon dioksida.
(3) Kontrol tekanan darah
Kontrol tekanan darah pra operasi penting untuk pencegahan CHS. Beberapa obat meningkatkan aliran darah ke sirkulasi otak sekaligus mengurangi tekanan dalam sirkulasi tubuh, sementara obat lainnya memiliki sedikit efek pada aliran darah ke sirkulasi otak. Pilihan obat penting untuk kontrol tekanan darah pasca operasi (lihat Pengobatan CHS). Pada orang dengan tekanan darah pra-operasi yang terkontrol dengan baik, tidak ada penelitian yang menunjukkan apakah obat sebelumnya perlu diganti dengan obat yang tidak berpengaruh pada aliran darah otak.
(4) Pra-pemberian pemulung radikal bebas
Radikal bebas yang dihasilkan selama reperfusi SSP dapat menyebabkan hiperperfusi pasca-iskemik. Edaravone menghambat proses siklo-oksidasi lipid dan kerusakan endotel vaskular, memperbaiki edema serebral dan kerusakan jaringan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa edaravone (60 mg dalam 100 ml salin) yang diberikan 30 menit sebelum blokade karotis mengurangi kejadian hiperperfusi pasca-operasi setelah CEA.
8. Pengobatan CHS
(1) Menurunkan tekanan darah dalam sirkulasi tubuh
① Pemilihan obat
Pasien dengan CHS memiliki aliran darah otak yang bergantung pada tekanan darah, dan gejala CHS dapat segera diredakan setelah tekanan darah dalam sirkulasi tubuh diturunkan. Secara teoritis, obat antihipertensi yang tidak memiliki efek langsung pada aliran darah serebral atau dapat menyebabkan vasokonstriksi serebral bermanfaat untuk CHS. Obat antihipertensi yang digunakan secara klinis seperti vasodilator langsung (diwakili oleh natrium nitroprusside dan nitrogliserin) dan penghambat kalsium tidak cocok untuk pasien dengan CHS. Penghambat dan penghambat enzim pengubah angiotensin II dapat meningkatkan perfusi serebral. Penelitian telah menunjukkan bahwa insufisiensi jantung kronis dengan penggunaan kaptopril jangka panjang meningkatkan aliran darah otak meskipun terjadi penurunan tekanan arteri rata-rata, membuat obat ACEI dan ARB tidak cocok untuk orang dengan CHS. Antagonis reseptor β mengurangi tekanan arteri dan memiliki sedikit efek pada tekanan intrakranial dalam kisaran pengaturan diri serebrovaskular. α1β-antagonis reseptor labetalol tidak memiliki efek langsung pada aliran darah otak dan mengurangi tekanan perfusi serebral. Ini tidak memiliki efek langsung pada aliran darah otak, mengurangi tekanan perfusi serebral dan tekanan arteri rata-rata sekitar 30% dan efektif dalam CHS. Antagonis reseptor α2 kolistin mengagoniskan adrenoseptor α2 di membran postsinaptik otak yang tertunda, mengurangi eferensi impuls simpatis pusat dan resistensi vaskular perifer, dan juga mengaktifkan reseptor α2 vaskular perifer, yang mengakibatkan penurunan pelepasan katekolamin dan karenanya penurunan tekanan darah detak jantung dan curah jantung. Ini bisa digunakan setelah CEA. Pelestarian sensitivitas batang otak terhadap kontrol reseptor tekanan adalah fitur lain dari colistin.
Labetalol dan colistin adalah obat yang lebih tepat dalam pengobatan CHS, sementara obat antihipertensi lainnya dapat memperburuk gejala.
Waktu pengobatan
Tekanan darah harus dikontrol secara ketat sampai pengaturan diri otak pulih sepenuhnya. Waktu yang dibutuhkan untuk mekanisme pengaturan diri otak untuk pulih bervariasi dari orang ke orang, dan sulit untuk menentukan berapa lama pengobatan yang seharusnya. Sebagian ahli merekomendasikan pengobatan hingga 6 bulan setelah pembedahan. Beberapa menggunakan sinyal aliran Doppler yang sama di kedua belahan intrakranial sebagai kriteria untuk akhir pengobatan. Sebagian besar ahli menganggap TCD sesuai untuk tindak lanjut setelah hiperperfusi.
(2) Blok saraf lokal
Menurut hipotesis peran jalur refleks vaskular trigeminal dalam pengembangan CHS, aplikasi anestesi lokal untuk blokade neuromuskular dapat menjadi upaya untuk mengobati CHS, tetapi efeknya masih harus dilihat.
(3) Pengobatan edema serebral
Pengobatan oedema serebral meliputi: aplikasi obat penenang, ventilasi transisi periode singkat, pengobatan hipertermia, aplikasi manitol, garam hipertonik dan barbiturat. Meskipun efektivitas obat-obatan ini dalam pengobatan oedema serebral sederhana adalah positif, ada kekurangan penelitian yang cukup untuk menunjukkan bahwa obat-obatan ini bermanfaat dalam CHS, dan glukokortikoid mungkin membantu dalam pengobatan CHS.
(4) Terapi antikonvulsan
Studi pengobatan saat ini tidak merekomendasikan penggunaan antikonvulsan profilaksis rutin. Beberapa ahli merekomendasikan aplikasi profilaksis antikonvulsan ketika pelepasan epileptiform unilateral periodik hadir pada EEG. Aplikasi profilaksis dapat diindikasikan ketika pasien datang dengan sakit kepala unilateral dan defisit neurologis fokal karena CHS. Antikonvulsan harus diberikan bila ada kejang yang pasti.
(5) Antikoagulasi dan agen anti-platelet
Semua antikoagulan harus dihentikan jika kejang terjadi setelah CEA. Obat anti-platelet harus dilanjutkan untuk mencegah komplikasi kardiovaskular lainnya.
9. Prognosis CHS
Prognosis terkait dengan ketepatan dan akurasi diagnosis dan pengobatan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sebagian besar pasien sembuh total (mungkin karena diagnosis dan pengobatan dini); beberapa penelitian menunjukkan bahwa 30% pasien dengan CHS (CHS parah atau diagnosis terlambat) tidak sembuh total dan memiliki gejala neurologis residual; beberapa penelitian bahkan melaporkan tingkat kematian 50%. Meskipun insiden perdarahan intrakranial rendah, namun ketika terjadi, konsekuensinya sering kali parah.
CHS adalah komplikasi pascaoperasi yang unik dari pembedahan karotis, dan dengan meluasnya ketersediaan prosedur karotis konvensional dan intervensi, kejadian CHS pascaoperasi akan meningkat, dan banyak masalah seputar CHS, termasuk etiologi, pencegahan dan pengobatannya, memerlukan penyelidikan lebih lanjut.