Selain dari diet tinggi lemak, kalori, garam dan kurang olahraga, penyebab penting penyakit kardiovaskular adalah merokok. Nikotin dan karbon monoksida dalam asap rokok dapat mengeraskan pembuluh darah. Karena karbon monoksida berikatan dengan hemoglobin sekitar 250 kali lebih kuat daripada oksigen, maka karbon monoksida membentuk karboksihemoglobin, yang mengurangi kemampuan darah untuk membawa oksigen. Hal ini menyebabkan oedema di dinding bagian dalam arteri, yang menghambat aliran darah dan menyediakan kondisi untuk endapan kolesterol, yang seiring waktu menyebabkan aterosklerosis. Nikotin menyebabkan pelepasan “katekolamin” dari jaringan tubuh, yang mengakibatkan peningkatan denyut jantung dan tekanan darah yang lebih tinggi. Hal ini tidak hanya menyebabkan tekanan darah tinggi, tetapi peningkatan denyut jantung dan output darah yang tinggi dapat menyebabkan kurangnya oksigen ke otot jantung, yang dapat menyebabkan penyakit jantung koroner. Insiden penyakit jantung koroner meningkat seiring dengan meningkatnya jumlah merokok. Mayoritas kematian akibat penyakit jantung koroner pada orang di bawah usia 60 tahun terkait dengan merokok. Seperti halnya kanker paru-paru, kematian akibat penyakit jantung koroner menurun dengan penghentian merokok. Angka ini menurun secara signifikan 1 tahun setelah berhenti merokok dan mirip dengan non-perokok setelah 10-20 tahun. Meskipun tingkat kematian akibat penyakit jantung koroner lebih rendah daripada kanker paru-paru, namun penyakit ini lebih sering terjadi daripada kanker paru-paru dan, sebagai akibatnya, lebih banyak kematian yang disebabkan oleh merokok daripada kanker paru-paru. kematian mendadak akibat penyakit jantung koroner pada pria di bawah usia 50 tahun terutama disebabkan oleh merokok.