Patogenesis adenoma hipofisis telah lama dibahas dalam dua cara yang berbeda: (1) cacat pada kelenjar hipofisis itu sendiri dan (2) disfungsi hipotalamus. Pada kasus pertama, sel-sel hipofisis mengalami hiperfungsional dan membentuk adenoma murni akibat faktor lokal, dan pengangkatan mikroadenoma secara dini diharapkan dapat menyembuhkannya. Pada kasus terakhir, adenoma hipofisis terbentuk karena lesi hipofisis yang dipicu oleh disfungsi hipotalamus. Oleh karena itu, adenoma hipofisis hanya merupakan tahap disfungsi endokrin di hipotalamus. Oleh karena itu, reseksi adenoma hipofisis hanya dapat mengobati gejalanya tetapi bukan akar penyebabnya, dan harus dilengkapi dengan radioterapi atau perawatan obat di hipotalamus setelah operasi, dan mudah kambuh. Sifat klonal tumor hipofisis telah diperdebatkan sejak lama. Tumor monoklonal disebabkan oleh mutasi pada inti sel tunggal, yang mengakibatkan inaktivasi onkogen atau gen penekan tumor (tumo r suppso rgene). Tumor poliklonal, di sisi lain, diakibatkan oleh rangsangan eksogen (faktor pertumbuhan, hormon hipotalamus, dll.) yang menyebabkan proliferasi sekelompok sel. Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan pesat biologi molekuler, biologi sel, genetika, imunologi, dan disiplin ilmu lainnya telah mendorong perkembangan endokrinologi yang pesat, konsep-konsep baru bermunculan, konsep-konsep lama diperbarui, dan patogenesis adenoma hipofisis secara bertahap dijelaskan. Peran mutasi gen dalam perkembangan adenoma hipofisis Mutasi proto-onkogen dan adenoma hipofisis: Mutasi gen GsA Keluarga protein G adalah sekelompok protein pengikat guanosin trifosfat (GTP), yang merupakan penghubung penting dalam transmisi informasi dari reseptor ke efektor. Lebih dari 30 protein G diketahui membentuk superfamili. Menurut massa molekul relatifnya (M r), mereka diklasifikasikan ke dalam dua kelompok besar: protein G besar [M r] dan protein G besar [M r]. Protein G besar [M r (80-90) × 103] adalah heterotrimer yang terdiri dari subunit A, B, dan C, dan terkait erat dengan transmisi informasi hormon. Protein G kecil [M r (20-25) × 103] hanya merupakan rantai polipeptida, setara dengan subunit A protein G besar, dan umumnya disebut sebagai protein G besar heterotrimerik. Protein G dapat diklasifikasikan menjadi empat kelompok menurut subunit A, Gs, Gi, Gq, dan G12, di mana protein G rangsang (protein G rangsang (asam stimulosiklik), GsA) terkait erat dengan efektor adenilat siklase (adenilat siklase, ACA), yang digabungkan ke protein G. Protein G rangsang (st im u lato ryGA, GsA) memberikan efek rangsang pada efektor adenilat siklase (AC) yang digabungkan, sedangkan protein G penghambat (inh ib ito2ry GA, GiA) memberikan efek penghambatan pada AC. cDNA dari 21 subunit A, termasuk GsA dan GiA, telah dikloning. Protein G aktif ketika terikat pada GTP dan tidak aktif ketika GTP dihidrolisis menjadi GDP. Pada beberapa tumor endokrin, mutasi pada protein G, di mana gsA mutan menghambat hidrolisis GTP, menyebabkan aktivasi subunit GsA yang terus-menerus. Sebagai contoh, pada sekitar 40% sel tumor adenoma hormon pertumbuhan hipofisis (GH), mutasi pada gen gsA terdapat pada posisi 201 A rg, yang berubah dari CGT (A rg) menjadi TGT (Cys) atau CGT (A rg) menjadi CA T (H is), diikuti oleh posisi 227 Glu, yang berubah dari Glu menjadi A rg atau Glu menjadi Leu. A rg diperlukan untuk aktivitas GTPase. Oleh karena itu, mutasi A rg pada posisi 201 GsA akan menyebabkan GsA kehilangan aktivitas GTPase dan mempertahankan protein G dalam keadaan teraktivasi (GsAGTP), yang akan mengaktifkan AC dan meningkatkan kandungan cAM P sel tumor, dan kemudian menyebabkan sel tumor mengeluarkan GH dalam jumlah besar melalui jalur cAM P ö P KA (sekresi GH bergantung pada cAM P), dan meningkatkan proliferasi sel. Sampai saat ini, meskipun tidak pasti apakah mutasi pada gsA dapat menyebabkan adenoma hipofisis, secara tidak langsung telah ditunjukkan pada model hewan transgenik bahwa aktivasi gsA yang terus-menerus dapat memainkan peran penting dalam patogenesis adenoma hipofisis. Meskipun mutasi pada gsA memainkan peran penting dalam patogenesis adenoma GH dan tingkat mutasinya tinggi, kejadian pada adenoma PRL hipofisis, adenoma ACTH, dan adenoma TSH sangat rendah. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa hormon pelepas hipotalamus yang mengatur sekresi hormon-hormon ini tidak bekerja melalui GsA, tetapi melalui jenis protein G lainnya. Sebagai contoh, LHRH bekerja melalui protein Gq11, dan TRH bekerja melalui jalur GqöPKC. Mutasi pada gen GsA yang terjadi pada awal perkembangan menghasilkan sindrom M cCune2A lb righ t, yang berhubungan dengan berbagai jaringan, seperti displasia osteofibrosa multipel, pubertas dini autoimun, kromosom café-au-lait, nodul tiroid atau adrenal autoimun, dan predisposisi untuk mengembangkan adenoma GH hipofisis. Adenoma GH pada kelenjar hipofisis. Jika mutasi g sA terjadi pada tahap akhir perkembangan, mutasi ini hanya memengaruhi beberapa jaringan, seperti nodul tiroid atau hipofisis.1 1.2 R sebagai onkogen Ras juga merupakan GTPase. Ada tiga proto-onkogen ras yang homolog, H2ras, K2ras, dan N2ras, yang dikenal sebagai protein monomer P21ras, yang termasuk dalam keluarga protein G kecil dan memiliki aktivitas GTPase. mutasi missense pada dua situs spesifik 12ö13 dan 61 gen ras telah mengubahnya menjadi onkogen. Mutasi ini sering terjadi pada beberapa karsinoma, misalnya 30% tumor tiroid. Namun, sejauh ini jarang terjadi pada adenoma hipofisis dan hanya dapat digunakan sebagai penanda biologis untuk tumor hipofisis yang sangat agresif[4]. Gen pengubah tumor hipofisis (pituitary tumo r2t ran sfo rm inggene (p ttg) Gen ini terdiri dari 199 asam amino dan merupakan gen pengubah tumor yang menginduksi pembentukan tumor. Gen ini pertama kali ditemukan oleh Pei dan Melm ed pada tahun 1997. Namun, p ttg tidak diekspresikan dalam kelenjar hipofisis normal. Sekarang diyakini bahwa p ttg adalah penanda biologis untuk agresivitas adenoma hipofisis. Baru-baru ini, gen keluarga p ttg lainnya, p ttg 2, telah dikloning dari jaringan adenoma hipofisis, dan fungsinya masih harus dijelaskan lebih lanjut.1,2 Onkogen dan adenoma hipofisis Onkogen merupakan salah satu mekanisme perlindungan yang paling penting terhadap tumorigenesis, dan bioaktifitasnya yang utuh efektif dalam mencegah tumorigenesis. Gen adenoma endokrin multipel tipe 1 (m u lt ip le endocrineneop lasia2É, m en2É) Gen ini merupakan gen untuk kelainan dominan autosomal. Pasien mengalami tumor endokrin pada paratiroid, hipofisis anterior, sel pulau pankreas, serta kelenjar tiroid dan adrenal secara bersamaan. Gen m en2É baru-baru ini ditemukan terletak di lengan panjang kromosom 11, wilayah 13 (11q13). Sekitar 20% adenoma hipofisis sporadis mengalami delesi heterozigot pada 11q13, yang menunjukkan bahwa inaktivasi onkogen di wilayah 11q13 mungkin bertanggung jawab atas perkembangan tumor endokrin herediter dan sporadis yang terkait dengan m en2É. Pada tahun 1997, Chandrasekharappa dkk. mengkloning gen m en2É, yang kemudian diberi nama gen m in. Gen m en in telah dilaporkan sebagai faktor pemicu sebagian besar adenoma hipofisis yang berasal dari monoklonal. Gen retinoblastoma (ret inob lastom a, rb) Gen rb adalah protein pengatur penting dari siklus sel. Inaktivasi dua alel rb pada kromosom 13q14 menghasilkan tumor RB. Studi imunohistokimia telah menunjukkan ekspresi protein Rb yang signifikan pada adenoma ACTH jinak tetapi tidak pada adenoma ACTH ganas dan metastasisnya, yang menunjukkan bahwa gen rb mungkin memainkan peran penting dalam transisi adenoma ACTH hipofisis jinak menjadi ganas. Pada adenoma hipofisis invasif, ekspresi isoform H2 dari gen nm 23 berkurang secara nyata dan berhubungan dengan infiltrasi sinus kavernosus pada tumor, yang menunjukkan bahwa gen tersebut mungkin merupakan onkogen lain yang terlibat dalam tumorigenesis hipofisis. 1.3 Inhibitor Cyclin2dependent t k kinesin (CDK) Inhibitor p 16 CDK (cyclin2dependent t k) adalah onkogen yang diekspresikan dalam siklus sel kelenjar hipofisis dan dalam metastasis adenoma ACTH. Kompleks cyclin2dependent kinase (CDK) memainkan peran kunci dalam regulasi siklus sel. p 16 adalah represor spesifik CDK4. p 16 terletak pada kromosom manusia 9p 21 dan terdiri dari tiga ekson dan dua intron. p 16 protein, produk fungsional dari gen p 16, bersaing dengan cyclin untuk berikatan dengan CDK4, mencegah fosforilasi protein Rb. Produk fungsional dari gen p 16, protein P16, bersaing dengan cyclin untuk berikatan dengan CDK4 dan mencegah fosforilasi protein Rb, sehingga mencegah sel memasuki fase S dari fase G1 dan menghambat pertumbuhan sel. Ada banyak mekanisme yang menyebabkan hilangnya produk fungsional gen p 16, seperti penghapusan, mutasi, metilasi, dan variasi dalam regulasi transkripsi dan translasi gen p 16. Ketika onkogen p16 dimetilasi, ia tidak dapat mensintesis onkoprotein dan memberikan efek onkogenik melalui transkripsi dan translasi normal, dan sel dapat mengalami proliferasi monoklonal dan membentuk tumor. Adenoma hipofisis adalah tumor umum yang berasal dari monoklonal. Dalam beberapa tahun terakhir, telah terbukti bahwa kejadian metilasi pulau CPG gen p 16 pada adenoma hipofisis mencapai 70%~80%, yang menunjukkan bahwa inaktivasi metilasi gen p 16 berperan penting dalam perkembangan adenoma hipofisis. Onkogen p 27 P 27 adalah penghambat CDK lainnya, yang dapat menghambat perkembangan siklus sel, tetapi sejauh ini belum ditemukan mutasi gen p 27 pada adenoma hipofisis. Faktor transkripsi dan adenoma hipofisis Faktor transkripsi dapat diklasifikasikan ke dalam empat kelompok besar menurut strukturnya: (1) faktor transkripsi helix2loop2helix, seperti P it21öGHF21 (P it21); (2) protein jari seng, seperti reseptor estrogen dan hormon steroid lainnya; (3) faktor transkripsi helix2loop2helix, seperti onkogen c2my c; (4) struktur ritsleting leusin, seperti onkogen c2my c; (5) onkogen c2my c; dan (6) gen p 27, yang merupakan represor CDK. (4) Protein struktural zip leusin, seperti onkogen c2f os. Pada adenoma PRL hipofisis, adenoma GH, dan adenoma anaplastik, terdapat ekspresi reseptor estrogen (ER), dan ER dapat mengatur ekspresi gen c2f os. c2my c diekspresikan pada adenoma hipofisis dan jaringan hipofisis normal, tetapi signifikansinya dalam tumorigenesis tidak jelas. Gen penanda tumor neuroendokrin IA 21, faktor transkripsi dengan struktur jari seng, diekspresikan pada beberapa tumor endokrin seperti adenoma hipofisis, tetapi tidak pada jaringan normal, yang menunjukkan bahwa gen ini mungkin terkait dengan perkembangan tumor endokrin. Dalam kondisi normal, hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH) yang disekresikan oleh hipotalamus mendorong sekresi GH oleh sel GH hipofisis, sementara faktor penghambat hormon pertumbuhan (GHIF) yang disekresikan oleh hipotalamus dan mediator pertumbuhan (somatom edine (SM)) atau faktor pertumbuhan mirip insulin (IGF) yang disekresikan oleh hati mendorong sekresi GH oleh sel GH hipofisis. Sekresi GH dihambat oleh faktor penghambat hormon pertumbuhan (GHIF) yang disekresikan oleh hipotalamus dan oleh somatom edine (SM) atau faktor pertumbuhan mirip insulin 1 (dalam su lino id grow th fac2to r21, IGF21) yang disekresikan oleh hati. Reseptor TRH diekspresikan pada semua jenis adenoma hipofisis, sehingga pemberian TRH pada pasien dengan adenoma GH dan adenoma yang tidak berfungsi menyebabkan sekresi GH dan subunit A dan B hormon glikoprotein. Faktor pertumbuhan epidermal (EGF) diekspresikan pada sebagian besar adenoma hipofisis, yang menunjukkan bahwa EGF mungkin berperan dalam adenoma hipofisis invasif melalui reseptor EGF. Faktor pertumbuhan dan adenoma hipofisis Saat ini diyakini bahwa faktor pertumbuhan bukanlah faktor pemicu asli dalam perkembangan adenoma hipofisis, tetapi mungkin memainkan peran penting dalam sel adenoma hipofisis yang bertransformasi. Faktor pertumbuhan fibroblas dasar 2 (faktor pertumbuhan fibroblas dasar lastgrowth facto r22, bFGF22) bFGF22 menstimulasi sekresi PRL pada sel adenoma hipofisis dan hipofisis yang normal. Jaringan adenoma hipofisis manusia mengekspresikan bFGF22, tetapi tidak ada efek pemacu sitokinesis bFGF yang ditemukan secara in vivo. Meskipun bFGF22 diekspresikan secara melimpah dalam sel hipofisis tikus transgenik, bFGF22 tidak membentuk adenoma hipofisis. 4.2 Mengubah faktor pertumbuhan (t ran sfo rm ing growth th facto r2A, TGF2A) TGF2A adalah protein sekresi seperti peptida yang terdiri dari 50 asam amino. TGF2A adalah protein sekresi peptida 50-asam amino yang disekresikan yang mendorong mitosis ketika berikatan dengan reseptor EGF di membran sel. TGF2A diekspresikan dalam sel PRL hipofisis normal dan adenoma hipofisis. Ekspresi TGF2A yang tinggi pada jaringan hipofisis tikus transgenik TGF2A menginduksi proliferasi sel PRL hipofisis, yang pada akhirnya mengarah pada pembentukan adenoma PRL, menunjukkan bahwa TGF2A dapat memainkan peran penting dalam perkembangan adenoma PRL. Glikopeptida (galan in) Glikopeptida adalah hormon hipofisis, yang memiliki regulasi parakrin dan autokrin dari beberapa hormon hipofisis. Estrogen menginduksi ekspresi galanin. Pada adenoma PRL hipofisis yang diinduksi estrogen, ekspresi ghrelin meningkat secara signifikan. Ekspresi dan sekresi glikopeptida dan GH meningkat secara signifikan pada sel GH hipofisis tikus transgenik GH RH manusia. Hormon pelepas hormon adrenokortikotropik (CRH) dapat meningkatkan sekresi glikopeptida, dan kultur in vitro juga membuktikan bahwa CRH meningkatkan sekresi glikopeptida pada sel adenoma ACTH, tetapi CRH tidak meningkatkan sekresi glikopeptida pada manusia normal. Namun, CRH tidak mendorong sekresi glikopeptida pada manusia normal. Ekspresi dan sekresi glikopeptida di kelenjar hipofisis tikus meningkat secara signifikan setelah pemberian estrogen, tetapi pembentukan adenoma PRL tidak serta merta terjadi. Hal ini menunjukkan bahwa peptida yang berhubungan dengan glukagon tidak berperan aktif dalam perkembangan adenoma hipofisis, tetapi lebih berperan dalam mendorong ekspansi monoklonal sel adenoma hipofisis yang telah berubah.