Kerusakan hati farmakologis adalah penyakit hati, juga dikenal sebagai hepatitis farmakologis, yang disebabkan oleh kerusakan toksik obat atau reaksi alergi terhadap obat selama pengobatan. Secara teoretis, kerusakan hati farmakologis dapat terjadi pada semua obat yang dimetabolisme melalui hati. Selama penggunaan obat anti-tuberkulosis, kerusakan hati yang disebabkan oleh obat adalah komplikasi yang paling umum dan paling berbahaya. Banyak pasien yang perlu menghentikan pengobatan anti-tuberkulosis, dan kasus gagal hati atau bahkan kematian yang disebabkan oleh obat anti-tuberkulosis terjadi dari waktu ke waktu, yang perlu mendapat perhatian besar dari para dokter. 1, kejadian DILI yang disebabkan oleh obat anti-tuberkulosis Insiden kerusakan hati yang disebabkan oleh obat anti-tuberkulosis yang dilaporkan oleh berbagai negara dan wilayah berbeda, dan bahkan sangat bervariasi, dari serendah 2,5% hingga setinggi 34,9%. Variasi ini terkait dengan beberapa faktor seperti etnis, status sosial ekonomi, lokasi geografis dan kriteria diagnostik yang digunakan oleh para peneliti untuk DILl, prevalensi virus hepatitis, dan pengobatan profilaksis. Sebagian besar laporan DILl berasal dari Eropa, Asia dan Amerika Serikat, dengan insiden yang lebih tinggi di India di antara negara-negara Asia. Obat anti-tuberkulosis yang berbeda memiliki peluang yang berbeda untuk menyebabkan DILI. Untuk orang Eropa dan Amerika, isoniazid memiliki kemungkinan lebih tinggi menyebabkan DILI, di negara kita pirazinamid dan rifampisin adalah obat yang paling umum menyebabkan DILI. Berikutnya termasuk isoniazid, rifamisin lain, propylthioisonicotinamide, asam p-aminosalisilat. Obat golongan II, III dan V lebih kecil kemungkinannya untuk menyebabkan DILI. 2. Faktor risiko yang terkait dengan DILI akibat obat antituberkulosis Faktor risiko yang terkait dengan DILI meliputi: (1) Jenis kelamin dan usia: Cedera hati yang diakibatkan oleh obat relatif lebih sering terjadi pada perempuan. Dalam distribusi usia, lansia dan bayi baru lahir rentan terhadap kerusakan hati akibat obat. Terjadinya DILI pada lansia dapat dikaitkan dengan penurunan aktivitas sistem enzim mikrosomal, penurunan fungsi hati dan ginjal secara alami, serta peningkatan komorbiditas, peningkatan peluang penggunaan obat, dan peningkatan akumulasi obat di dalam tubuh. Bayi baru lahir memiliki sistem enzim pemetabolisme obat hati yang belum berkembang dan oleh karena itu lebih mungkin mengembangkan DILI daripada orang dewasa. (2) Gaya hidup: Gaya hidup yang tidak sehat, seperti kecanduan alkohol, begadang, pola makan yang tidak teratur, pola makan yang tidak bersih, dan aktivitas fisik, semuanya cenderung mengarah pada pengembangan DILI. (3) Faktor genetik: Tipe tubuh yang unik secara genetis atau variasi faktor genetik dapat meningkatkan kepekaan beberapa orang terhadap obat tertentu. Sebagai contoh, individu dengan asetilasi lambat rentan terhadap DILl, tingkat kejadiannya secara signifikan lebih tinggi daripada tipe asetilasi cepat, dan rentan terhadap DILl yang parah; beberapa enzim yang terkait dengan metabolisme obat (misalnya, isozim P450) polimorfisme genetik dapat menyebabkan metabolisme obat pada beberapa individu dengan cara yang khusus. Selain itu, obat atau metabolit lain bertindak sebagai semi-antigen yang bersatu dengan protein spesifik hati untuk menjadi antigen yang menyebabkan cedera inflamasi alergi. Oleh karena itu, pasien yang alergi atau memiliki riwayat alergi obat lebih mungkin mengembangkan hepatitis obat. (4) Pengaruh penyakit penyerta terhadap terjadinya kerusakan hati yang disebabkan oleh obat: kejadian DILI lebih tinggi pada pasien dengan penyakit hati kronis, insufisiensi ginjal, dan malnutrisi. Obat anti-tuberkulosis perlu digunakan dalam jangka waktu yang lama dan merupakan kombinasi dari beberapa obat, sehingga perhatian khusus harus diberikan pada komorbiditas pasien serta pengobatan komorbiditas selama pengobatan anti-TB. Superposisi sejumlah besar obat secara bersamaan akan mempersulit untuk menilai apakah DILI telah terjadi, dan akan menyulitkan pengobatan lanjutan. 3, mekanisme terjadinya dan manifestasi klinis DILI yang disebabkan oleh obat antituberkulosis Sebagian besar obat perlu dimetabolisme oleh hati setelah masuk ke dalam tubuh, termasuk reaksi kimia seperti oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidroksilasi, desulfurasi atau dekarboksilasi, dan kemudian diekskresikan oleh sistem empedu. Oleh karena itu, mekanisme kerusakan obat pada hati meliputi: efek toksik langsung dari metabolit obat pada sistem hepatobilier, proses metabolisme, dan kerusakan hati alergi yang diakibatkan oleh produk. Tidak ada perbedaan khusus dalam mekanisme kerusakan hati antara obat anti-tuberkulosis dan obat lain, yang dibagi menjadi: (1) kerusakan hati toksik: obat anti-tuberkulosis mengalami aksi sitokrom P450 di hati, dan metabolit seperti radikal elektrofilik, radikal bebas, dan oksigen berikatan dengan molekul seperti protein, asam nukleat, dan lipid dan memiliki efek toksik pada sel hepatobilier, yang mengarah ke kerusakan sel atau bahkan kematian. Jenis DILI ini cenderung bergantung pada dosis dalam kaitannya dengan dosis yang diberikan dan dapat memiliki efek kumulatif. (2) Kerusakan hati metabolik: obat anti-tuberkulosis itu sendiri atau metabolitnya bertindak sebagai semi-antigen yang berikatan dengan protein spesifik di hati untuk menjadi antigen, yang diproses oleh makrofag dan dikenali oleh sel yang aktif secara imunologis, yang mengarah ke reaksi metabolik. Jenis DILI ini juga umum terjadi, tidak bergantung pada dosis obat, dan terutama dipengaruhi oleh kondisi kepekaan organisme dan perbedaan genetik individu. Dan sering kali disertai dengan manifestasi hipersensitivitas sistemik atau lokal. Mayoritas DILI yang disebabkan oleh obat anti-tuberkulosis terjadi dalam waktu 2 bulan setelah memulai pengobatan anti-tuberkulosis, dan beberapa pasien muncul pada tahap tengah dan akhir pengobatan, atau bahkan setelah pengobatan anti-tuberkulosis berakhir. Bentuk presentasi klinis tidak berbeda secara signifikan dengan DILI yang diinduksi oleh obat biasa. Beberapa pasien tidak memiliki gejala klinis dan hanya fungsi hati abnormal yang terdeteksi pada pemeriksaan rutin; pada pasien ini, tingkat kerusakan hati ringan, seringkali dengan peningkatan transaminase sementara. Dengan memburuknya kerusakan hepatoseluler atau peningkatan bilirubin, gejala klinis seperti gejala gastrointestinal seperti ketidaknyamanan epigastrium, mual, anoreksia, serta pewarnaan kuning pada kulit dan sklera, dan pendalaman warna urin mulai muncul. Jika lesi terus berlanjut, manifestasi gagal hati akan terjadi, termasuk penyakit kuning yang memburuk, asites, hipoproteinaemia, gangguan koagulasi, ensefalopati hepatik, dan insufisiensi beberapa organ. Pada beberapa pasien, DILI disebabkan oleh reaksi hipersensitivitas tubuh, dan manifestasi hepatitis akan disertai dengan fenomena hipersensitivitas lokal dan sistemik, seperti ruam, demam tinggi, malaise, nyeri otot, pembesaran kelenjar getah bening superfisial, hepatosplenomegali, radang sendi dan miokarditis, dll., dan pada kasus yang parah, terdapat kombinasi dari anemia hemolitik, dermatitis eksfoliatif, dan gagal ginjal akut, dll. Pemeriksaan laboratorium biasanya menunjukkan adanya eosinofilia dan Antibodi antinarkoba dapat dideteksi. Diagnosis dan pengobatan DILI yang disebabkan oleh obat anti-tuberkulosis Diagnosis DILI yang disebabkan oleh obat anti-tuberkulosis terutama bergantung pada diagnosis eksklusi, dan menurut karakteristik klinisnya, poin utama diagnosis meliputi: (1) DILI muncul setelah dimulainya pengobatan anti-tuberkulosis, biasanya sekitar 2 bulan, dan beberapa pasien dapat muncul pada tahap tengah dan akhir pengobatan. (2) Fungsi hati berangsur-angsur membaik setelah penghentian obat anti-tuberkulosis. (3) Singkirkan penggunaan obat lain. (4) Reaksi positif setelah pemberian obat. Menurut kriteria diagnostik ini, sebagian besar kasus dapat diklarifikasi. Penggunaan obat anti tuberkulosis merupakan kombinasi dari beberapa obat, dan seringkali terdapat kombinasi obat, sehingga gangguan fungsi hati selama pengobatan anti tuberkulosis tidak selalu merupakan DILI yang diinduksi obat anti tuberkulosis, karena terbatasnya jenis obat anti tuberkulosis, penghentian obat memiliki dampak yang lebih besar pada pengobatan anti tuberkulosis saat ini dan selanjutnya, sehingga dalam diagnosis DILI yang diinduksi obat anti tuberkulosis, kita harus memberikan perhatian khusus untuk mengecualikan penyebab lain, yang meliputi (1) Komorbiditas: hepatitis virus, penyakit hati alkoholik, schistosomiasis, penyakit hati autoimun, dll. Penyebab-penyebab ini relatif mudah diidentifikasi. Penyebab-penyebab ini relatif mudah diidentifikasi, sering kali dengan kelainan fungsi hati yang terjadi sebelum pengobatan, dan bukti langsung dari aktivitas virus dan peningkatan antibodi imunologis dapat ditemukan. Pada beberapa pasien, kerusakan hati akibat hati dan batu empedu, tumor, infeksi, dll., terjadi selama pengobatan dan juga mudah ditentukan berdasarkan riwayat. (2) Obat untuk penyakit penyerta: Beberapa pasien TB telah mengkonsumsi obat herbal, imunosupresan, hormon, dan bahkan obat kemoterapi tumor untuk waktu yang lama karena penyakit penyerta, dan obat-obat ini dapat menyebabkan DILI. Selain itu, pasien juga dapat mengonsumsi obat flu dan pilek, antibiotik, dan sebagainya selama pengobatan enam bulan atau bahkan lebih lama, yang juga dapat menyebabkan terjadinya DILI. (3) Gaya hidup: Untuk beberapa pasien, terutama mereka yang mengalami kelainan fungsi hati pada tahap pertengahan dan akhir pengobatan anti-tuberkulosis, ada kebutuhan untuk fokus pada apakah ada gaya hidup yang menyebabkan kerusakan hati. Begadang, penyalahgunaan alkohol, aktivitas fisik, stres mental, diet dan penyebab lainnya dapat menyebabkan kerusakan fungsi hati. (4) Tuberkulosis hati: Kondisi yang lebih jarang terjadi adalah kelainan fungsi hati akibat lesi tuberkulosis di hati itu sendiri, seperti tuberkulosis diseminata hematogen yang dikombinasikan dengan tuberkulosis hati, abses tuberkulosis hati, dan lain-lain. Dalam kasus ini, pengobatan anti tuberkulosis dapat menyebabkan kelainan fungsi hati. Dalam kasus ini, pengobatan anti-tuberkulosis justru akan meningkatkan pemulihan fungsi hati. Jika kelainan fungsi hati terjadi selama pengobatan anti-tuberkulosis, pengobatan harus disesuaikan dengan tingkat kerusakan fungsi hati dan secara komprehensif menilai penyakit tuberkulosis pasien, faktor risiko terkait, dan kondisi sistemik. Jika hanya ALT <3 kali lipat, dan tidak ada gejala yang jelas serta penyakit kuning, obat anti-TB dapat dihentikan, dan pengobatan yang melindungi hati dapat dilakukan di bawah pengawasan ketat dan pemantauan perubahan fungsi hati. Obat-obatan yang memiliki kemungkinan lebih tinggi menyebabkan kerusakan hati juga dapat dihentikan sebagaimana mestinya, dan obat yang tersisa dapat dilanjutkan. Jika ALT meningkat >3 kali lipat atau bilirubin total meningkat >2 kali lipat, semua obat anti-TB dalam rejimen awal harus segera dihentikan, dan terapi hepatoprotektif aktif harus diberikan dengan pengawasan ketat. Jika penyakit tuberkulosis lebih serius, lebih baik menggunakan obat yang lebih kecil kemungkinannya untuk merusak fungsi hati, seperti obat dalam kelompok kedua, kelompok ketiga dan kelompok kelima. Dalam hal ini, prinsip anti-TB “terapi kombinasi” harus tetap dipenuhi, dan penggunaan obat tunggal tidak dianjurkan. Jika kerusakan hati terus memburuk, terapi hepatoprotektif yang lebih agresif harus digunakan, dengan penggunaan hati buatan jika tersedia. Untuk pengobatan pelindung hati itu sendiri, ada berbagai macam obat yang tersedia, masing-masing dengan kelebihannya sendiri, dan pada prinsipnya, cukup memilih dua atau tiga obat dengan efek yang berbeda untuk digunakan dalam kombinasi. Perlu dicatat bahwa obat pelindung hati itu sendiri juga dapat menyebabkan kerusakan pada hati, dan efek obat pelindung hati tidak boleh dibesar-besarkan. Sangatlah penting untuk memberikan waktu istirahat yang cukup bagi hati yang rusak dan penyesuaian fungsi. Salah satu jenis DILI yang disebabkan oleh obat anti-tuberkulosis adalah kerusakan hati akibat alergi. Untuk pasien dengan demam tinggi, ruam umum, peningkatan fungsi hati yang cepat dalam waktu singkat dan tidak ada kondisi khusus lainnya, penggunaan terapi hormon sering kali memiliki efek terapeutik yang tidak terduga. Dengan membaiknya fungsi hati, apakah akan menggunakan obat anti-TB dalam program awal lagi harus dibedakan dari situasi tertentu. (1) Jika kerusakan hati pasien sangat serius dan bahkan gagal hati yang mengancam jiwa, penggunaan kembali obat dalam rejimen awal memiliki risiko besar dan harus dihentikan dan obat alternatif lain harus dipilih. (2) Pasien dengan kerusakan hati yang tidak terlalu parah dan pemulihan fungsi hati yang lebih cepat setelah pengobatan aktif harus mempertimbangkan pro dan kontra dan mempertimbangkan untuk menggunakan obat dalam rejimen asli, tetapi harus menghindari obat dengan kemungkinan kerusakan hati yang lebih tinggi dalam rejimen asli, yang paling umum adalah pirazinamida dan rifamisin (terutama rifampisin). (3) Pasien dengan peningkatan fungsi hati sementara, yang dengan cepat kembali normal setelah pengobatan, beberapa pasien memiliki reaksi sementara karena peningkatan beban fungsi hati, dan semua obat dalam rejimen asli dapat digunakan pada pengobatan selanjutnya, tetapi perubahan fungsi hati harus dipantau secara ketat, dan faktor-faktor lain yang menyebabkan kerusakan fungsi hati harus dihindari. (5) Untuk pasien yang fungsi hatinya menunjukkan perbaikan yang jelas tetapi tidak pernah sepenuhnya kembali normal. Sebagian besar pasien ini memiliki penyakit hati yang mendasari, seperti virus hepatitis B. Selain pengobatan aktif komorbiditas, penggunaan obat anti-tuberkulosis selanjutnya harus didasarkan pada prinsip bahwa obat tersebut tidak boleh menyebabkan peningkatan fungsi hati yang signifikan berdasarkan fungsi hati yang sudah ada, dan obat dengan kemungkinan kerusakan hati yang lebih tinggi pada rejimen awal harus dihindari untuk digunakan kembali. 6, Ringkasan Prognosis DILI akibat obat anti-TB terkait dengan jenis manifestasi klinisnya dan dipengaruhi oleh faktor individu, obat dan lingkungan. Sebagian besar pasien dengan DILI dapat disembuhkan setelah deteksi DILI yang tepat waktu, pelestarian hati dan pengobatan suportif simtomatik. Namun, bila terjadi pemisahan enzim empedu, gagal hati dan ensefalopati hati, prognosisnya sangat buruk. DILI yang diinduksi obat anti-TB secara klinis lebih umum dan berbahaya, apakah pengobatan profilaksis yang melindungi hati dapat membawa manfaat bagi pasien tidak memiliki dasar yang pasti saat ini, kelompok penulis saat ini memimpin studi pengobatan profilaksis yang melindungi hati dari diamine glycyrrhizinate, dengan partisipasi sejumlah unit di negara ini, dan hasil penelitian ini layak untuk diantisipasi. Kesimpulannya, selama pengobatan anti-tuberkulosis, perubahan fungsi hati harus dipantau secara rutin, terutama untuk pasien dengan kombinasi penyakit hati kronis, usia lanjut, kehamilan dan pasien idiopatik, setelah kerusakan hati terdeteksi, perhatian harus diberikan pada perubahan kondisi dan pengobatan aktif harus diberikan, jika perlu, hentikan pengobatan anti-tuberkulosis dan pengobatan pelindung hati yang aktif.