Sejak istilah “tumor karsinoid” pertama kali diperkenalkan oleh ahli patologi Jerman, Oberndorfer pada tahun 1907, telah diakui secara progresif bahwa tumor neuroendokrin (NET) menghasilkan metabolit 5-hidroksitriptamin atau peptida aktif seperti glukagon, insulin, gastrin dan kortikosteroid, tergantung di mana tumor ini terjadi pada saluran pencernaan atau pankreas. gastrin, dan kortikosteroid. Dari semua ini, tumor yang mengeluarkan hormon yang menyebabkan gejala klinis umumnya dianggap fungsional, sedangkan tumor yang tidak menghasilkan hormon, atau mengeluarkan zat yang tidak menyebabkan gejala seperti hormon, meskipun mereka mungkin melakukannya karena perbedaan ukuran dan lokasi tumor, dianggap non-fungsional. Namun demikian, untuk waktu yang lama, terdapat kurangnya pemahaman dan kebingungan di antara para dokter tentang NET, yang mengakibatkan penyakit-penyakit ini sering kali menjadi “sulit diobati” di klinik.
Alasan utama untuk situasi ini adalah sebagai berikut.
Insiden NET rendah, dan dokter hanya memiliki sedikit pengalaman dengan penyakit ini;
2. Manifestasi klinis yang berbeda, gejala ringan dan kejadian yang terputus-putus membuatnya mudah untuk salah mendiagnosis dan melewatkan diagnosis.
3. Nomenklatur, stadium, dan klasifikasi penyakit tidak seragam dan sempurna, sehingga tidak kondusif untuk pengembangan pedoman yang seragam untuk diagnosis dan pengobatan NET.
4. Hanya ada sedikit pilihan pengobatan untuk NET metastatik dan kurangnya obat terapi yang efektif. Oleh karena itu, sangat penting untuk memperhatikan pengakuan GEP NETs. Diperkirakan bahwa sekitar 50% pasien sudah memiliki penyakit stadium lanjut atau metastasis lokal pada saat diagnosis. Oleh karena itu, tidak ada perbaikan besar dalam tingkat kelangsungan hidup pasien dengan NET selama tiga dekade terakhir. Penting untuk memahami sepenuhnya karakteristik biologis dan klinis NET untuk membantu internis agar lebih waspada terhadap NET, meningkatkan tingkat diagnosis dini, dan memilih pengobatan yang tepat bagi pasien.
Epidemiologi: dari penyakit langka menjadi “penyakit umum
Jaring pernah dianggap sebagai kelompok penyakit yang langka. Namun, dengan penggunaan teknik diagnostik seperti endoskopi dan pengujian biomarker yang akurat, insiden dan prevalensi NET telah meningkat secara signifikan selama 30 tahun terakhir. Menurut Surveillance Epidemiology and End Results Database (SEER) di AS, kejadiannya telah meningkat sebesar 500%. Tingkat prevalensi diperkirakan 5,25 per 100.000. Dari semua ini, GEP NETs mencapai 65-75% dari semua NETs. Di negara-negara Barat, meskipun GEP NETs hanya 2% dari keganasan saluran pencernaan. Namun demikian, karena kelangsungan hidup pasien yang panjang (tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 67%), GEP NET tetap merupakan tumor saluran pencernaan kedua yang paling umum setelah kanker kolorektal.
Dalam beberapa tahun terakhir, telah terjadi peningkatan bertahap dalam jumlah laporan tentang GEP NET di Tiongkok, tetapi terutama berdasarkan rumah sakit. Gambaran umum tentang diagnosis dan manajemen tumor neuroendokrin pankreas di Cina diberikan oleh Zhu Pre dkk. pada tahun 2006. Secara keseluruhan, terdapat kekurangan data epidemiologi otoritatif tentang GEP NETs karena sistem registrasi tumor nasional belum dibentuk di Tiongkok, dan terdapat kekurangan informasi tentang tren prevalensi, gambaran klinis, serta status pencegahan dan pengobatan GEP NETs pada tahap ini, dan kurangnya data yang dapat dibandingkan dengan negara lain.
Presentasi klinis: keragaman dan keterlambatan
Karena prevalensi sel neuroendokrin di saluran pencernaan (GI) dan bronkus paru serta beragamnya jenis sel neuroendokrin, manifestasi klinis NET beragam dan tanda serta gejalanya sering kali kurang khas. Karena produk bioaktif yang disekresikan terkait dengan gejala klinis, hal ini sering kali menjadi alasan mengapa produk tersebut sulit dikenali dan diabaikan oleh pasien dan dokter.
Misalnya, buang air besar sesekali, muka memerah sesekali, atau nyeri perut sesekali sering salah didiagnosis sebagai masalah lain seperti gastroenteritis, menopause, atau penyakit usus stres dan tidak diketahui selama bertahun-tahun. Bahkan, mungkin sekresi intermiten dari produk aktif biologis oleh NETs yang menyebabkan munculnya gejala interstitial. Selain itu, tumor terlokalisasi yang menyebabkan gejala seperti nyeri perut yang tidak spesifik, kembung, dan ketidaknyamanan postprandial intermiten sering salah didiagnosis sebagai penyakit stres usus, divertikulitis, atau tukak lambung. Akibatnya, nyeri perut yang berlangsung singkat atau serangan kemerahan pada wajah sering diabaikan, sementara nyeri dada sisi kiri sering dianggap sebagai masalah jantung dan hanya pemeriksaan jantung yang dilakukan. Oleh karena itu, sebagian besar NET ditemukan terlambat dan telah mengembangkan penyebaran lokal dan/atau metastasis jauh, pada saat satu-satunya pengobatan kuratif yang mungkin – yaitu pembedahan radikal – sudah tidak mungkin lagi dilakukan.
Penilaian dan klasifikasi GEP NETs
GEP NETs, khususnya pancreatic NETs (pNETs), sering diklasifikasikan menurut karakteristik biologis dan klinis sel pulau Langerhans yang berasal dari pankreas. Sebaliknya, tumor yang berasal dari sel seperti kromium pada saluran pencernaan sering disebut sebagai tumor karsinoid atau GI NETs (GI NETs). pNETs mencakup 45% dari semua GEP NETs. Mereka diklasifikasikan menurut substansi yang dihasilkan dan dalam urutan kejadian sebagai pNET non-fungsional, insulinoma, gastrinoma, glukagonomas, tumor peptida usus diastolik, dan tumor penghambat pertumbuhan. Selain itu, tumor karsinoid, baik primer maupun metastasis, memproduksi dan mengeluarkan 5-hydroxytryptamine. Sindrom karsinoid yang diinduksi oleh hormon yang dilepaskan, termasuk pembilasan, diare, bronkospasme, dan, pada tahap selanjutnya, penyakit jantung karsinoid.
Nomenklatur dan klasifikasi NET telah lama membingungkan karena kurangnya pemahaman tentang kelompok penyakit ini, dan istilah “karsinoid” telah digunakan untuk menyiratkan “jinak”. Ada beberapa klasifikasi patologis klinis berdasarkan organ asal, fungsi tumor, indeks proliferasi, invasi vaskular dan ukuran tumor. Klasifikasi yang berbeda ini telah menyebabkan kebingungan dalam pementasan tumor.
Klasifikasi yang paling umum digunakan dan direferensikan adalah klasifikasi WHO GEP NET. Metode ini mengklasifikasikan tumor ke dalam tumor neuroendokrin yang sangat berbeda (WEDT), adenoma pankreas jinak, karsinoma neuroendokrin yang terdiferensiasi dengan baik (WDEC) pada tumor karsinoid ganas tingkat rendah, dan karsinoma endokrin pankreas yang terdiferensiasi dengan baik serta karsinoma neuroendokrin yang terdiferensiasi buruk (PDEC), berdasarkan perilaku biologisnya.
Tumor yang terdiferensiasi dengan baik secara morfologis dan klinis berbeda dari karsinoma neuroendokrin yang sangat ganas. Tumor yang sangat ganas sangat agresif dan sensitif terhadap rejimen berbasis platinum, sedangkan GEP NETs yang terdiferensiasi dengan baik relatif resisten terhadap kemoterapi. Untuk mendefinisikan tumor dengan karakteristik yang serupa, diperlukan sistem klasifikasi dan biomarker standar. Namun, karena heterogenitas pasien, sebenarnya sulit untuk membandingkan hasil studi klinis yang berbeda.
Pengobatan GEP NETs
Secara umum diterima bahwa sel neuroendokrin adalah sel penghasil hormon. Sekresi hormon diatur oleh penghambat pertumbuhan dan reseptor yang digabungkan dengan protein G. Aktivasi reseptor-reseptor ini oleh ligan, yaitu penghambat pertumbuhan endogen, menyebabkan penghambatan adenylyl cyclase, yang mengakibatkan penurunan cAMP intraseluler dan aktivasi saluran K + dan Ca2 +, yang pada akhirnya menghasilkan penurunan Ca intraseluler2 + konsentrasi. Proses biokimia ini mencegah efek sitostatik dari peptida yang diproduksi secara intraseluler. Namun demikian, waktu paruh dari penghambat pertumbuhan endogen sangat singkat (<3 menit). Analog sintetis seperti octreotide dan lanreotide umumnya digunakan secara klinis. Obat-obatan ini memiliki durasi kerja yang panjang dan memerlukan suntikan subkutan 2-3 kali sehari. Untuk menghindari beberapa suntikan, formulasi long-acting release (LAR) dari octreotide dan lanreotide telah dikembangkan, tetapi dengan efisiensi tujuan yang sangat rendah, yang sebelumnya dianggap hanya mengontrol gejala, konsep baru adalah bahwa obat ini tidak hanya mengurangi gejala tetapi juga memiliki aktivitas antitumor. Aktivitas anti-tumor mereka dapat dibagi menjadi tindakan langsung dan tidak langsung. Tindakan langsungnya adalah melalui pengikatan pada reseptor di permukaan sel, menstimulasi reseptor penghambat pertumbuhan, meningkatkan P53 dan Bax untuk menginduksi apoptosis, memblokir Ras/Raf/MAPK, PI3K/AKT/mTOR untuk menghambat proliferasi tumor dan menghindari produksi dan pelepasan faktor pertumbuhan dan hormon pertumbuhan parakrin. Efek tidak langsung dimediasi melalui penghambatan ekspresi reseptor faktor pertumbuhan, stimulasi sistem kekebalan tubuh, dan penghambatan angiogenesis. Penghambat pertumbuhan menghambat pelepasan beberapa faktor pra-vaskular seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF), faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF), dan faktor pertumbuhan fibroblast dasar (b-FGF). Penghambat pertumbuhan juga bertindak dengan menghambat pelepasan alfa-interferon dari sel T dan mengganggu imunodefisiensi yang diinduksi tumor. Reseptor penekan pertumbuhan (SSTR) 1-5 diketahui terdapat pada permukaan sel neuroendokrin. Octreotide dan lanreotide mengikat erat SSTR-2 dan SSTR-5, sementara hanya memiliki sedikit efek pada reseptor lainnya. Sebuah studi acak prospektif dengan rencana pendaftaran 162 tumor karsinoid yang sudah lanjut dan terdiferensiasi dengan baik dilakukan di Jerman. Ini adalah studi prospektif, acak, terkontrol plasebo pertama dari octreotide LAR untuk pengobatan tumor midgut neuroendokrin metastatik (PROMID) dengan titik akhir studi utama TTP. sayangnya, hanya 85 pasien yang terdaftar dalam delapan tahun. Hasilnya menunjukkan TTP yang secara signifikan lebih lama pada kelompok octreotide dibandingkan dengan plasebo (15,6 vs 5,9 bulan, p=0,00072). Hal ini menunjukkan bahwa octreotide memiliki aktivitas antitumor terhadap GI NET yang sangat berbeda dibandingkan dengan plasebo. GEP NETs yang sangat proliferatif (Ki-67>20%) dianggap sebagai tumor dengan perilaku agresif, laju pertumbuhan yang cepat dan akan menyebar lebih awal. Oleh karena itu, telah ada sejumlah penelitian yang mengeksplorasi kemoterapi untuk pengobatan GEP NETs. Aplikasi paling awal adalah obat berbasis platinum yang dikombinasikan dengan VP-16, yang efektif sebesar 53%-67%, tetapi periode remisi tidak lama (8-9 bulan) dan kelangsungan hidup <16 bulan. Studi kombinasi obat kemoterapi telah difokuskan pada streptozotocin yang dikombinasikan dengan obat lain. Studi klinis acak pertama yang membandingkan streptozotocin saja dengan streptozotocin + 5fu pada 82 kasus pnet menghasilkan hasil yang lebih baik pada kelompok kombinasi daripada kelompok agen tunggal, dengan tingkat kemanjuran 63% 26="" vs = "="" os=""">2 tahun.
Sebuah studi yang diprakarsai ECOG yang membandingkan streptozotocin + adriamycin, streptozotocin + 5Fu, atau monoterapi chlorambucil pada 105 kasus karsinoma sel islet lanjut menunjukkan bahwa streptozotocin + adriamycin lebih unggul dari streptozotocin + 5Fu dengan tingkat kemanjuran 69% vs. 45% (p=0,05), TTP 20 bulan vs. 6,9 bulan (p=0,001), dan kelangsungan hidup 2,2 Uji coba E1281 adalah studi klinis terbesar yang dilakukan untuk GEP NETs. Sebanyak 249 tumor karsinoid stadium lanjut secara acak ditugaskan ke kelompok adriamisin + 5Fu, atau streptozotocin + 5Fu, dan total 176 kasus dianalisis untuk efisiensi. Hasilnya tidak berbeda antara kedua kelompok dalam hal efisiensi (15,9% vs 16%) dan PFS (4,5 bulan vs 5,3 bulan). Namun, kelangsungan hidup lebih lama pada kelompok streptozotocin + 5Fu daripada kelompok adriamycin + 5Fu (24,3 bulan vs 15,7 bulan, P=0,0267).
Obat-obatan yang umum digunakan seperti adriamisin, DTIC, paclitaxel, doksorubisin, gemcitabine, topotecan, temozolomide, atau pemetrexed dipelajari dengan baik sebagai monoterapi untuk GEP NETs yang berdiferensiasi baik, tetapi manfaat klinisnya terbatas. Karena GI NETs yang terdiferensiasi dengan baik tidak terlalu bergejala, analog penghambat pertumbuhan sering dipilih sebagai terapi lini pertama, sementara kemoterapi memiliki efek yang kecil pada pasien metastasis dan hanya digunakan sebagai pengobatan untuk pasien dengan perkembangan penyakit yang sangat dipercepat, atau di mana pertumbuhan hormonal tidak terkontrol. Regimen kemoterapi standar untuk GEP NETs lanjut yang dibedakan dengan baik belum ditentukan. Sebaliknya, kemoterapi mungkin merupakan pengobatan lini pertama pilihan untuk GEP NETs yang berdiferensiasi buruk, atau berkembang pesat.
Pengobatan GEP NETs dengan alfa-interferon telah dicoba sejak awal tahun 1980-an, ketika penelitian menunjukkan bahwa alfa-interferon bertindak dengan secara langsung memblokir sel pada fase G0 dan G1, menghambat produksi faktor pertumbuhan, anti-angiogenesis dan menginduksi aktivasi sistem kekebalan tubuh. Sayangnya, pengobatan sebelumnya terutama merupakan kombinasi alfa-interferon dan analog penghambat pertumbuhan octreotide atau lantiotide. Tiga studi klinis acak yang membandingkan alfa-interferon versus octreotide + alfa-interferon, alfa-interferon versus lantriptyline + alfa-interferon, dan octreotide versus octreotide + alfa-interferon, semuanya menunjukkan kecenderungan peningkatan kelangsungan hidup dengan terapi kombinasi. Namun, tidak ada bukti yang jelas bahwa alfa-interferon yang dikombinasikan dengan penghambat pertumbuhan lebih efektif daripada monoterapi. Karena toksisitas terapi kombinasi yang jauh lebih besar daripada monoterapi dan kurangnya manfaat klinis yang jelas, alfa-interferon yang dikombinasikan dengan penghambat pertumbuhan untuk NET stadium lanjut tidak direkomendasikan sebagai pedoman. Namun demikian, monoterapi alfa-interferon dapat direkomendasikan untuk pasien yang telah gagal dalam pilihan pengobatan lainnya.
Pembentukan tumor padat pasti bergantung pada angiogenesis. VEGF diekspresikan secara berlebihan pada NET dibandingkan dengan jaringan normal. Sebuah studi retrospektif menunjukkan bahwa tingkat ekspresi VEGF berkorelasi negatif dengan PFS. Selain itu, sekitar 70% dari GI NET mengekspresikan reseptor PDGF (PDGFR) [11]. Kehadiran PDGFR-α pada sel tumor dan mesenkim menunjukkan bahwa loop autokrin dapat mendukung pertumbuhan tumor, sementara ekspresi PDGFR-β lebih kuat pada mesenkim dan kapiler yang mengelilingi tumor. Oleh karena itu, PDGFR dapat menjadi target optimal untuk pengobatan tumor ini. fGF adalah faktor pra-angiogenik lainnya. Ditemukan bahwa FGF diregulasi dalam metastasis dibandingkan dengan tumor primer.
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal anti-VEGF yang dimanusiakan yang mengikat dan menonaktifkan subtipe A dari keluarga VEGF. Sebuah studi bukti konsep bevacizumab mendaftarkan 44 GI NETs yang sudah lanjut dan sangat terdiferensiasi, dan pasien diacak untuk menerima bevacizumab atau polietilen glikol IFN-α-2b (0,5 mg/kg, sekali/minggu) selama 18 minggu atau sampai perkembangan tumor. Pada 18 minggu atau setelah perkembangan tumor, pasien memasuki fase kedua dari kombinasi dua obat. Hasil Dari 22 pasien di lengan bevacizumab, 4 memiliki PR dan 17 memiliki SD, sedangkan di lengan polietilen glikol IFN-α-2b, tidak ada yang memiliki PR dan 15 memiliki SD. Tingkat PFS pada 18 minggu lebih tinggi di lengan bevacizumab daripada di lengan kontrol (95% vs 68%, p=0,02).
Sunitinib adalah inhibitor tirosin kinase multi-target yang menargetkan VEGFR1-3, PDGFR-α dan β, reseptor faktor pertumbuhan sel induk (c-Kit), reseptor faktor neurotropik yang diturunkan dari garis sel glial (RET), dan FMS-like TK-3 (Flt-3), dengan efek anti-tumor dan anti-angiogenik. Kulke dkk. melakukan studi klinis fase II multisenter yang mendaftarkan 107 pasien dengan GEP NETs. Hasilnya adalah 66 pNET lanjut yang sebelumnya telah menerima terapi sistemik, dengan tingkat efisiensi 16,7%, SD 68,2% dan TTP 7,7 bulan. Berdasarkan hasil penelitian ini, sebuah studi klinis fase III multisenter internasional besar, double-blind dilakukan. Penelitian ini membandingkan sunitinib 37,5mg 1/hari terhadap plasebo untuk pNET hiperdiferensiasi progresif selama 6 bulan.
Meskipun ukuran sampel yang telah ditentukan sebelumnya dari 340 kasus diperlukan untuk menunjukkan apakah titik akhir studi utama PFS ditingkatkan, pada saat analisis sementara pertama ditemukan bahwa sunitinib secara signifikan memperpanjang PFS dibandingkan dengan plasebo (11,4 vs 5,5 bulan, p = 0,0001). Atas rekomendasi Komite Pemantau Data Independen, studi ini ditutup lebih awal. Meskipun bobot penelitian ini tidak dapat mengevaluasi perbedaan OS, analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahwa sunitinib secara signifikan memperpanjang OS dibandingkan dengan plasebo (p=0,02). Sunitinib saat ini disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan pNET lanjut yang dibedakan dengan baik.
Upregulasi saluran pensinyalan Raf diketahui terkait dengan perkembangan GEP NETs. Sorafenib adalah salah satu molekul kecil pertama yang dikembangkan untuk memblokir Raf kinase, menargetkan VEGFR-2, 3, PDGFR-β, Flt-3, dan c-Kit. Dalam studi klinis fase II yang mendaftarkan 93 pasien dengan GEP NETs stadium lanjut, pasien yang diobati dengan sorafenib 400 mg 2/hari menghasilkan tingkat PR sebesar 12% dan median PFS 9,6 bulan (12,7 bulan untuk pNET dan 9,1 bulan untuk tumor karsinoid).
Pazopanib adalah agen multi-target yang menargetkan VEGFR1-3, PDGFR-α dan β, dan c-Kit, dengan efek anti-tumor ganda dan anti-neoangiogenik. Penelitian fase II baru-baru ini menggunakan Pazopanib 800mg secara oral 1/hari dalam kombinasi dengan octreotide LAR sebulan sekali untuk mengobati sekelompok pasien dengan GI NETs yang sangat terdiferensiasi dan sekelompok pNETs. Hasilnya, tidak satu pun dari 20 pasien dengan GI NET yang efektif, meskipun tingkat manfaat klinisnya mencapai 71% pada 6 bulan dan PFS 12,7 bulan. Sebaliknya, dari 30 pasien dengan pNET yang diobati dengan Pazopanib yang dikombinasikan dengan octreotide LAR, 5 mencapai PR (17%) dan median PFS adalah 11,7 bulan.
Saluran PI3K/Akt/mTOR memainkan peran kunci dalam regulasi proliferasi sel tumor, pertumbuhan, metabolisme, motilitas, dan kelangsungan hidup. 72 spesimen jaringan dalam analisis Missiaglia retrospektif menunjukkan bahwa saluran ini memainkan peran penting dalam pembentukan dan pengembangan pNET. Dalam studi fase II yang mendaftarkan 36 GEP NETs stadium lanjut, tingkat kemanjuran dan SD untuk pNET adalah 6,7% dan 60% untuk pNET dan 4,8% dan 57,1% untuk GI NETs, masing-masing, dengan Temsirolimus 25 mg yang diberikan satu kali seminggu. Median TTP untuk GI NETs dan tumor pankreas masing-masing adalah 10,6 dan 6 bulan.
Studi klinis fase II lainnya dari everolimus inhibitor mTOR oral (RAD001) mengevaluasi kemanjuran RAD001 yang dikombinasikan dengan octreotide LAR pada 67 GEP NETs yang mengalami hipofraksi dan berdiferensiasi sedang. Efisiensi dan SD yang dihasilkan masing-masing adalah 22% dan 70%, dengan median OS 60 minggu. Dari jumlah tersebut, pNET adalah 50 minggu. Studi bukti konsep ini mengarah pada studi klinis RAD001 untuk NET tingkat lanjut, proyek RADIANT. Proyek ini terdiri dari tiga uji coba, di mana RADIANT-1 adalah studi klinis fase II untuk pNET tingkat lanjut. Kelompok pertama dari 115 pasien menerima RAD001 saja pada 10mg / hari dan kelompok kedua dari 45 pasien menerima dosis yang sama dari RAD001 + octreotide LAR. kelompok pertama menunjukkan aktivitas dengan RAD001 saja pada 9,6%, SD 67,8% dan median PFS adalah 9,7 bulan.
Meskipun penelitian ini tidak dirancang untuk membandingkan hasil dari kedua kelompok, hasilnya menunjukkan bahwa kelompok kombinasi lebih efektif dengan median PFS 16,7 bulan dan tingkat manfaat klinis 84,4%. studi RADIANT-2 membandingkan octreotide LAR ± RAD001 untuk tumor karsinoid stadium lanjut dan menghasilkan PFS yang secara signifikan lebih lama yaitu 16,4 bulan untuk octreotide LAR + RAD001 daripada octreotide LAR + RAD001. LAR saja pada 11,3 bulan (p=0,026). Sebaliknya, RADIANT-3 adalah studi terkontrol acak fase III RAD001 versus plasebo untuk pengobatan pNET progresif. Studi ini membandingkan kemanjuran RAD001 10mg 1 / hari dalam kombinasi dengan perawatan suportif terbaik dengan plasebo dalam kombinasi dengan perawatan suportif terbaik untuk pNET yang hipofraksinasi atau berdiferensiasi sedang yang berkembang dalam 12 bulan. Uji coba ini mendaftarkan 410 pasien. Hasil Kelompok RAD001 mengurangi risiko perkembangan penyakit sebesar 65% dan median PFS 2,4 kali lebih tinggi daripada kelompok plasebo (11,04 bulan berbanding 4,6 bulan).
Di antara beberapa saluran tumor yang sedang diselidiki, reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin (IGFR) adalah salah satu target yang paling menjanjikan untuk terapi GEP NET. IGFR diekspresikan secara berlebihan pada NET dan mendorong pertumbuhan sel, menghambat apoptosis dan mengatur adhesi dan motilitas sel. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa penghambatan saluran IGFR-1 menginduksi apoptosis dan penghentian siklus sel dalam garis sel NET.
IGFR-1 bekerja melalui PI3K, mengaktifkan Akt dan mTOR. Hal ini menunjukkan bahwa saluran IGFR mungkin terlibat dalam resistensi inhibitor mTOR. MK-0646 adalah antibodi monoklonal yang memblokir IGFR-1 dan mendaftarkan 25 pasien dalam studi klinis fase II kecil yang menargetkan GI NETs dan pNETs stadium lanjut, dengan 5 pasien yang mencapai SD >6 bulan. AMG-479 adalah antibodi monoklonal yang sepenuhnya dimanusiakan yang sedang dikembangkan yang menargetkan IGFR-1. Dalam uji coba eskalasi dosis fase I yang baru-baru ini dilaporkan pada tumor karsinoid metastatik, 5 pasien terdaftar, 2 mencapai PR dan 5 memiliki SD setidaknya 16 minggu.
Kesimpulan
GEP NETs terdiri dari sekelompok tumor dengan karakteristik biologis, patomorfologis dan fungsional yang berbeda, yang membedakan kelompok ini dari tumor gastrointestinal lainnya. Ketika pasien datang dengan episode diare intermiten, kemerahan pada wajah, atau nyeri perut, konsultasi pertama sering kali dilakukan dengan dokter spesialis penyakit dalam, yang dapat menunda diagnosis selama bertahun-tahun jika dokter tidak cukup mengetahui penyakit ini. Keterlambatan diagnosis pada gilirannya menyebabkan penyakit berkembang dari stadium awal, ke stadium lanjut.
Hal ini membutuhkan internis yang energik, yang terus-menerus belajar dan mendapatkan pengalaman, untuk sepenuhnya memahami jenis penyakit ini agar dapat memandu pasien ke diagnosis yang benar. Pada saat yang sama, karena pengobatan tumor jenis ini tidak hanya melibatkan pengobatan tumor itu sendiri tetapi juga gejala klinis yang terkait, maka diperlukan keterlibatan multidisiplin dan kolaborasi ahli patologi, ahli radiologi, dokter kedokteran nuklir, ahli bedah, ahli endokrinologi, dan ahli onkologi medis agar pasien dapat menerima pengobatan yang tepat.