Selama hubungan seksual, virus memasuki sel normal melalui kontak langsung antara permukaan mukosa kulit manusia normal dan permukaan mukosa kulit pasien atau sekresi, dan virus berkembang biak dan meluas di dalam sel; proses ini, fase infeksi akut, bisa tanpa gejala yang disadari. Penggandaan lokal virus menyebabkan infeksi ujung saraf sensorik, diikuti oleh pergerakan retro-aksonal virus melalui saraf sensorik ke neuron dan ke ganglia akar dorsal, di mana virus bereplikasi sebentar (2-3 hari) dan kemudian memasuki keadaan infeksi laten. Pada titik ini, sel yang terinfeksi tidak mati, gen virus hadir dalam sel yang terinfeksi dalam keadaan tertekan dan kelangsungan hidup dan fungsi sel tidak terpengaruh dan dapat bertahan selama bertahun-tahun atau bahkan seumur hidup. Di bawah kondisi yang tepat, seperti trauma, menstruasi, dan imunosupresi, virus dapat diaktifkan dan dilepaskan dari ganglion akar dorsal, menginfeksi dan menghancurkan kulit atau sel mukosa untuk membentuk ulkus. Karena virus ini terinfeksi secara interseluler dan dapat menjadi laten di ganglion akar dorsal, virus ini dapat menghindari respons kekebalan tubuh secara luas, sehingga mengakibatkan lesi berulang. Pola infeksi HSV laten mungkin setelah HSV memasuki neuron, ekspresi regulator transkripsi penting, α gen, ditekan dan berbagai rangsangan dapat mengaktifkan genom virus laten ke dalam siklus replikasi, yang membutuhkan keterlibatan faktor transkripsi inang selain peningkatan jumlah salinan DNA virus untuk sepenuhnya mengaktifkan genom virus, dan bahwa apakah aktivasi replikasi virus mengarah ke infeksi atau tidak tergantung pada Kemampuan replikasi virus untuk menyebabkan infeksi tergantung pada apakah strain memiliki semua gen yang diperlukan untuk replikasi dan apakah ekspresi gen-gen ini memadai. Replikasi DNA merupakan faktor penentu dalam aktivasi virus laten.